RAS系统药物再认识最新临床研究解读p RAS系统药物再思考最新会议信息解读ARBs 25:951-958 Odds ratioVal-HEFT / plaSCOPE / plaCHARM alt / plaLIFE / diur,b-bIDNT / caVALUE / caCHARM pre / plaCHARM add / plaRENAAL / plaPROGRESS / plaPEACE / plaCAPPP / diur,b-bUKPDS-HDS / diur,b-bJMIC-B / caALLHAT / diurSTOP-2 / diur,b-b ALLHAT / caANBP2 / diurCAMELOT / caDIAB-HYCAR / pla HOPE / plaSCAT / plaEUROPA / plaCAMELOT / plaPART2 / plaWithin-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mmHg）pla: placebo ca: CCB diur: diuretics B-b; bate blocker2008最新高血压及相关研究vACCOMPLISH Trial (2008.3.ACC) vHYVET (2008.3.ACC) vONTARGET (2008.3.ACC) /TRENSCEND(2008.9.ESC) vPRoFESS (2008.7.STROKE) vI Preserve (2008.11.AHA)ACCOMPLISH：结论ACCOMPLISH研究：证实以ACEI基础的联合治疗能显著提 高血压控制率，为高血压患者降低心 血管风险提供了新选择。为ACEI/CCB联合方案作为2，3期高血 压和/或高危高血压患者的起始治疗提 供有力的循证医学证据。HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53, 0.82)所有卒中卒中死亡全因死亡率NCV/不明死亡心血管死亡心源性死亡心衰心血管事件意向治疗分析(ITT) 总结 以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者 卒中的病死率和总病死率 在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明 显的益处 早期即可看到疗效 所用的治疗方案是安全的HYVET总结Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.ONTARGET: 血压变化(mmHg)雷米普利组替米沙坦组两药联合组收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0ONTARGET: ARB ONTARGET: ARB ACEIACEIARB+ACEI ARB+ACEI ACEIACEIONTARGET:联合用药对eGFR的影响www.thelancet.com Vol 372 August 16, 2008282 (172)412 (174)611 (179)ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血压降低，心衰住院没有影响RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisartan vs.Ramipril Risk Ratio(95% CI) ONTARGET354(4.1% )394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93- 1.03)N Eng J Med 2008;358:1547-59New or worsen heart failureTelmisart anN=10146placeboN=10186Pro FESS121(1.2% )117(1.1%)N Eng J Med 2008;359Any Heart FailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972Hazard Ration(95% CI)pTRANCEND191(6.5%)197(6.6%)0.98(0.80- 1.19)0.828Lancet Published online Aug31, 20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHgTRANSCEND 和 PRoFESS 荟萃分析(CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院)0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2OR (95% CI)替米沙坦更好安慰剂更好PRoFESSTRANSCEND事件发生数/随机人数替米沙坦1367/10146 (13.5%)466/2954 (15.7%)安慰剂1463/10186 (14.4%)505/2972 (17.0%)p-值0.0670.205TRANSCEND: -4.0/2.2mmHg PRoFESS: - 5.4/4mmHg终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram + TelN=8502Ram + Tel vs. RamRR P 低血压1494062.750.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止209924951.200.0001ONTARGETONTARGET ：TRANSCEND: 永久停用研究用药的原因替米沙坦N=2954 (%)安慰剂N=2972 (%)替米沙坦vs安慰剂RR P低血压29 (0.98)16 (0.54)1.820.0493晕厥1(0.03)0-咳嗽15 (0.51)18 (0.61)0.840.6127腹泻7 (0.24)2 (0.07)3.520.094血管性水肿2 (0.07)3 (0.10)0.670.660肾功能异常24 (0.81)13 (0.44)1.860.067任意永久中断639 (21.6)705 (23.7)0.910.055ONTARGET, TRANSCEND：总结 与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6 mm Hg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mm Hg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。 有全身血流动力学调节障碍的患者中,血压的过度下降可能导致不良结果 在良好降压的基础上，接受ARB，很难获得额外的心血管效益I-PRESERVE主要终点死亡或特定的心血管原因住院Months from Randomization累计主要终点事件发生率 (%)40 -0 -10 -20 -30 -061218243642304860542067 1929 1812 173016401513 129115691088497816 2061 1921 1808 1715 16181466 124615391051446776No. at Risk Irbesartan PlaceboHR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05) Log-rank p=0.35安慰剂厄贝沙坦启示和思考 证实了ACEI不可逾越的临床地位（ACCOMPLISH，HYVET） 优化联合降压方案：ACEI+CCB/D 血压下降为什么没有获益？对ARB的疑惑，研究对象低危？ 重视低血压与心血管预后的关系安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率 EUROPA（Placebo)TRANSCEND（Placebo)HOPE（Placebo)心血管死亡率4.1%7.5%8.1%总死亡率6.9%11.7%12.2%治疗药物培哚普利替米沙坦雷米普利p RAS系统药物再思考最新会议信息解读ARBs 此外, 改善纤 溶系统和缺血预适应, 均有利于稳定易损斑块缺血预适应ACEI vs ARB 机制的区别促使NO释放, 保护内皮功能内皮细胞乙酰胆碱缓激肽 活性血管紧张素 I 血管紧张素 IIACE血管 紧张素 IIACEMB2EDHFPGl2NO超极化作用GMPc AMPc 平滑肌细胞舒张其它:ADP5HT组胺 血管切应力 凝血酶 儿茶酚胺NO和前列环素协同作用, 防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌细胞内皮细胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增强cAMP 舒张内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1激肽原缓激肽ACEI非活性肽血管内皮细胞血管平滑肌细胞血管紧张素原AIAIIAT1AT4PAI-1ACEI作用 ARB的作用ARBACEI vs ARB 机制的区别PAI-1: ST段抬高MI中死亡的 独立预测因子Collet et al. Circulation,Collet et al. Circulation,108/4/391108/4/391 2003 2003多元分析显示多元分析显示, ,仅再仅再 灌注后灌注后TIMI3TIMI3级血级血 流和流和 PAI-1PAI-1是是3030天天 死亡的独立预测因死亡的独立预测因 子子将将TnITnI引入引入, ,去除去除 TIMI3TIMI3级血流后级血流后, ,PAI-1PAI-1仍是死亡的最仍是死亡的最 强的独立预测因子强的独立预测因子Am Heart J 134: 961 (1997)0510 1520253530816 24 48(hr)35714(day)：p0.01 vs 安慰剂 ：p0.01 vs admission MeanSE0(IU/mL)：咪达普利（达爽）：安慰剂血浆 PAI-1 活性subjects：30 patients within 12 hrs after the onset of AMI methods：imidapril 2.55mg/d or placebo treatment for 2wks咪达普利对单纯心梗病人的血浆PAI-1 的作用ACEI 降低 PAI-1 ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ; 还因反馈性AII增加, 反而增强AT4 ARB通过增强的AT4 , 可使PAI-1增高 而ACEI阻滞AII生成, 抑制AT4 , 进而抑制PAI- 1生成ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差 别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生 危险性的影响有关Doughlas E. Vaughan,20023. 对AT2和AT4受体的新认识血管紧张素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1释放血凝增强血管收缩 炎症 细胞肥大 增生AII的有害作 用大部分与 AT1相关胎儿期对血管新生 和胎盘形成有重要 作用随心血管病情进展 ，AT1介入其中, 便 与炎症和动脉硬化 相关: 细胞肥大/纤 维化/抗血管新生刺激刺激阻滞？ARB阻滞AT1后, AT2和AT4 都将错误地打开通道 !Circulation,2004,109:9-13ARB刺激ACEI vs ARB 机制的区别血管紧张素2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞RAS系统的治疗意义Bemard I, Levy, MD. phDConclusions The experimental findings reviewed in this article point to a need fore a more in-depth understanding of the role of AT2 in the cardiovascular system. On the one hand, selective b