团队合作 优化抗菌治疗首都医科大学附属北京天坛医院陈瑞玲 crl668sina.com抗菌药物的合理用药概念n3R原则：合适的有指征的病人（Right patient ）合适的抗生素 （Right antibiotic）合适的时间-早期治疗和适当疗程 （Right time）n3D原则：Drug，Dose， Durationn但是，在合理用药中，随着临床耐药/多重耐 药问题的日益 尖端，各种新药不断涌现，个体化 治疗的提倡，显然既往的“合理用药”己经不能完 全满足现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概 念应运而生。优化抗菌治疗n2RDM：Right patient（有指征的病人）Right antibiotic（合适的抗生素）Dose （适当而足夠的剂量和给药次数）Duration （合适的疗程）Maxima1 outcome （尽可能好的疗效）Minimal resistance （尽可能低的耐药）n2RDM的结果自然是医疗费用下降。n优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是 优选药物。n优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药 效学（PK/PD）的研究成果n 意大利的研究显示： 失败败率病死率平均住院时间时间 PK/PD调调整的治疗组疗组175%49%11天 未按PK/PD用药组药组319%101%16天抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱药代动力学吸收、分布、代 谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生以病人为中心 团队合作合理用药基本原则合理用药基本原则q及早确立致病原q熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等)q病人状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)q避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)q正确的给药方案抗菌治疗原则n尽早开始经验治疗（留取血标本后）n根据细菌药敏调整用药n尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合n中重度疾病治疗初必须静脉给药，保证药物吸 收n剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温 平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长（一）给药方案的选择选择药物种类和给药方案 时，必须兼顾药效学（PD)和药动学 (PK)两种参数。因为药效学和药动学 相结合参数是判断抗菌药体内疗效 的最重要指标n临床药动学（PK）是研究在临床剂 量下，体液中浓度（C）的时间（t）过 程关系n临床药效学（PD）则是研究体液中 浓度与药效（E）的关系n近年来将体外药效学指标MIC和体 内药动学参数结合起来，即将PD与PK 结合起来，以探讨抗感染化疗中的量- 效关系（如Cmax/MIC），和时效关系 （如TMIC），以优化给药方案评价药效作用的主要指标 1、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度（MIC/MBC ）用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为 杀菌剂。 2、累积抑菌百分率曲线以MIC试验中的药物浓度为横座标，累积 抑菌百分率为纵座标描记的量效曲线，可用于比较 不同抗菌药物效价强度。3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力曲线。以药物作用时 间为横座标，以细菌计数为横座标描记的时效 曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和 恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速 度和持续时间。 4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index）nFIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用 /MICB药单用nFIC0.5-1 相加效应nFIC1-2 无关效应nFIC2 拮抗效应（二）抗生素药效学与药代动力学PK/PD药代条件下的药效PARAMETERSPK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MIC， Cmax/MIC TMIC 决定剂量依赖性疗决定剂量依赖性疗效的关键参数效的关键参数 8-108-10与临床疗效有关的与临床疗效有关的PK/PDPK/PD参数参数依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持 续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T T1/21/2较长较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 两性霉素两性霉素B B、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、 林可霉素类、林可霉素类、恶唑烷酮类、恶唑烷酮类、 氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、大环内酯类大环内酯类 磺胺磺胺/ /甲氧苄啶甲氧苄啶链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、 阿奇霉素、唑类抗真菌药阿奇霉素、唑类抗真菌药主要参数主要参数 AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC) CmaxCmax/MIC /MIC 主要参数主要参数 TMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数TMIC,PAETMIC,PAE，t t1/21/2， AUC24/MICAUC24/MIC浓度依赖性浓度依赖性药代动力学与药效动力学药代动力学与药效动力学(PK/PD)(PK/PD)l l根据根据PK/PD PK/PD ，抗生素可分为：抗生素可分为： 剂量依赖性剂量依赖性 时间依赖性时间依赖性l l喹诺酮类临床疗效主要取决于喹诺酮类临床疗效主要取决于: : CmaxCmax/MIC/MIC：8-108-10 AUC24/MIC(AUIC)AUC24/MIC(AUIC)：100-125(100-125( 喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌* *) ) ，30(30(左氧氟沙左氧氟沙 星对肺炎链球菌星对肺炎链球菌* *) )l l头孢类临床疗效主要取决于头孢类临床疗效主要取决于: : TMICTMIC：药物浓度超过药物浓度超过MICMIC的时的时间间时间时间浓度浓度CmaxCmaxMICMICCmaxCmax/MIC/MICTMICTMIC* *Ambrose Ambrose PG,GraselaPG,Grasela DM et al. DM et al. AntimicrobAntimicrob Agents Chemoth.2001;45:2793-2796 Agents Chemoth.2001;45:2793-2796效效量量时时ADRADR量量时时PKPK、PDPD、ADRADR相结合相结合第一大类：时间依赖型杀菌作用n特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主要依赖于接触时间n超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数n -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）TMIC 模式图时间（H）抗菌抗菌MICMICTTMICMIC血药浓度（血药浓度（mg/Lmg/L）TMIC 给药间隔给药间隔 (h)(h)x 100% = x 100% = ? ?药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线T TMICMIC(h)(h)T TMICMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40%40%，则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效时间依赖型抗生素杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应PK/PD参数 T MIC AUC MIC抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素氟康唑 注：PK=药代动力学 PD=药效学T=时间 MIC=最低抑菌浓度AUC=血药浓度对时间曲线下总面积中国抗感染化疗杂志 2003：177 青霉素的半衰期仅0.5h，它的 消除速度快，以6-8h投药一次 等距离投药较妥。长半衰期的时间依赖型抗菌 药物，可以一日一次。 如头孢曲松 半衰期为8h，可以 一日一次给药。 如阿奇霉素 半衰期长达35-48h ，一日一次，也有人主张可隔 日一次。n特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细 菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。n氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性 霉素B属于此型。n体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数n对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。第二大类: 浓度依赖性抗生素n低浓度易诱导适应性耐药n高浓度不易选择耐药n高剂量少次数给药可避免耐药n如氨基糖苷类应一日一次给药n如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点（三）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷的给药方案n根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指 标，保证使Cmax/MIC812，所以应选择1次/d 给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗 效和减少适应性耐药n氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和 内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相 关，所以减少给药次数可降低耳、肾毒性n药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见1 次/d给药方案的优越性。（四）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮的 给药方案n以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药 ，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指 标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内 抗菌疗效的指标n抗革兰阴性菌一般要求 AUC/MIC125250，其体内药效高且 耐药率低，所以应减少给药次数n但喹诺酮的中枢等不良反应多与剂量 呈正相关，所以要根据病人的耐受性适 当选择给药方案2003年喹诺酮药物对常见阴性菌的敏感性药物大肠肺克阴沟铜绿鲍曼不动嗜麦环丙36.68175736571氧氟36.68175526774左氧38.78277596880司巴378171577883莫昔438478637891加替488787768589（五）时间依赖性内酰胺类的 给药方案n内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔的百分比，要求其比值40n所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长常用内酰胺类抗菌药的半衰期分类代表性品种T1/2(h) （h)无广谱PAE 的-内酰胺 类阿莫西林 氨曲南，头孢唑 林 头孢噻肟 头孢曲松1 12 2 88 8 12 24 有广谱PAE 的-内酰胺 类碳青霉烯类 糖肽类 红霉素1 6 412 12 8注意抗生素后效应（PAE）n是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应。nPAE的机理 可能因药物清除后，药物在细菌 靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复 再生长时间延迟所致。nPAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长 期时间差。nPAE的影响因素 细菌的种类和接种量、抗菌药 物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等 。抗生素后促白细胞效应