病因及病因推 断流行病学教研室 卢次勇第一节 病因的基本 概念一、病因概念的发 展（一）迷信阶段将疾病归因于鬼神、上帝、天意等， 平日靠求神拜佛或祷告，以期消灾除病 。 （二）朴素唯物主义阶段阴阳五行学说：将疾病的发生与外环 境的物质金、木、水、火、土联系起 来。Hippocarates所著“Air, waters and place”中指出疾病与水、土、风有关。瘴气学说认为水和土壤里散发出的污 浊之气（瘴气）使人发病。（三）生物学病因单一病因论阶段Fracastoro(1478-1553)提出：特异的疾病 与特异的“传染物”有关。Carclano1557年指出：疾病的种子是能繁 殖其本身的微小生物。Bassi1816年曾作蚕的致死实验，试图找 出活的传染物。1840年Henle回顾并评论了“活的传染物” 学说。Henle Koch法则：病原微生物是传染 的必要病因，而且每种传染病都有自己特异 的病原微生物。Paster和Koch等人证明动物和人的病是 由微生物引起感染而发生的。如结核菌引起 结核病，炭疽是由炭疽杆菌引起的。特异病因学说或疾病的单一病因论。（四）病原物、环境、宿 主平衡多病因阶段病因三角模式轮状模型病因链病因网必要病因与充分病因二 流行病学研究种有关病因的几个 术语1. 变量（因素）： 2. 关联：通常指变量与疾病之间的关系 。 3. 危险因素：与疾病有关联的变量。4. 病因定义：Lilienfeld从流行病学角度这样陈述：那些 能使人群发病概率升高的因素，就可认为是 病因，其中某个或多个因素不存在时，人群 疾病频率就会下降。因此，流行病学中的病 因观是符合概率论因果观的。流行病学层次 的病因一般称为危险因素（risk factor），它 的含义就是使疾病发生概率即风险（risk）升 高的因素。因果关系就是有时间先后的相关 关系，也就是病因（暴露条件）与疾病呈相 关。三、关于病因的学 说（一）生态学模型 该类模型将机体与环境作为一个整体来 考虑。常见的有动因-宿主-环境模型， 又称为流行病学三角（图8-5），以及轮 状模型（图8-6），它们给出了寻找病因 的分类大框架。1. 流行病学三角从因素间平衡和整体性观点看，它具有 古老的思辨性和朴素的合理性，即疾病 是三大因素相互作用的结果；它的特点 是将动因（Agent）从环境因素中分离出 来，这是传染病病原体的遗留物，但对 非传染病在确定动因（必要因素）上有 困难。狭义的病因仅指动因，这是以往 病因研究中追求确定性的表现。致病因子：包括物理、化学、生物因素，它们的存在与否以及量是疾病发生的必须条件。宿主因素：包括个人特征、行为特征、遗传易感性、免疫能力、以及其它相关的易感因素，它们能增加或降低疾病发生的可能性。环境因素：为外在因素，可为物理的、生物的 、和社会的。这些因素可影响疾病的进程。病因 宿主 失衡 疾病环境2 轮状模型该模型表示宿主与环境的关系，其主轴 是人，人是核心是遗传，人处于环境的包围之 中，环境包括社会的、生物的和理化的。遗传 也不同程度的受环境的影响。宿主 社会环境理化环境 失衡疾病 遗传内核 生物环境 （二）疾病因素模 型该模型在病因分类上操作性强，具有 较强的实践指导意义，没有动因确定的困 难。它将因素分为两个层次：外围的远因 和致病机制的近因。外围的远因包括社会 经济、生物学、环境、心理行为和卫生保 健因素。 流行病学的危险因素主要指外围的远 因，具有数目多、导致疾病发生概率低的 特点。 （二）疾病因素模 型（三）病因链和病 因网1 病因链A B C D E 疾病矿工 接触矽尘 矽肺 肺功能衰竭 死亡n多病因学说承认事物之间的相互联系，把与发病有关的各种因素均看做是疾病的病因n与某种疾病的发病有关的各种因素及其相互作用关系是很复杂的(直接-间接，独立-联合等)n病因链：不同的致病因素与疾病之间构成不同的链接方式2 2 病因网病因网四、必要病因与充分病 因（一）必要病因（necessary cause ）引起疾病发生必不可少的因素，即 疾病发生时该因素一定存在。如结核杆 菌是结核病不可缺少的因素。（二）充分病因(sufficient cause)一组必然导致疾病的最低限度的状 态或事件。最低限度是指状态或事件的任何部 分均不可少。这些组成充分病因的必不可少的部 分称为成分病因(component causes)。1. 1.单因单果单因单果即一种即一种( (组组) )因素仅可引起一种疾病或结因素仅可引起一种疾病或结 局，而且该疾病或结局只由该因素引起局，而且该疾病或结局只由该因素引起 。 2. 2. 单因多果单因多果即一种即一种( (组组) )因素可以引起几种疾病或结因素可以引起几种疾病或结 局。局。五、因果连接的方式五、因果连接的方式3. 3. 多因单果多因单果这种类型可有如下几种方式，多种这种类型可有如下几种方式，多种( (组组) )因素都可独立引起一种疾病或结局；多种因素都可独立引起一种疾病或结局；多种( (组组) )因素协同作用引起一种疾病或结局；多因素协同作用引起一种疾病或结局；多种种( (组组) )因素因果相连引起一种疾病或结局。因素因果相连引起一种疾病或结局。 4. 4. 多因多果多因多果即多种（组）因素可以引起多种疾病或结即多种（组）因素可以引起多种疾病或结局。局。 5. 5.直接直接/ /间接病因间接病因病因X1 病因X2 疾病Y第二节 病因推断的方 法一、病因研究的过 程二、流行因素研究的 意义虽然流行病学研究尚未通过病因推断 （又称为生物学阶段），即疾病的病因尚 有很多不明时，仍可以从流行因素（或危 险因素）的研究结果中得到启发，在实践 中促进疾病防治。三、病因研究的推理方 法（一）演绎与归纳（deduction and induction)演绎法：由一般到特殊。假设：HBV持续感染可以引起肝癌。则：肝癌组HBV感染率高于对照组；HBV感染组肝癌发生率高于非感染组；控制HBV感染后，人群肝癌的发生率下降。归纳法：由特殊到一般。如果观察到以下现象：肝癌组HBV感染率高于对照组；HBV感染组肝癌发生率高于非感染组；控制HBV感染后，人群肝癌的发生率下 降。得出：HBV持续感染可以引起肝癌的结 论。（二）Mill准则 (Mills cannon)求同法：对不同的场合或事物，找它们的共同 点正像找发病人群的共同点或找发病地方 的共性。2 求异法指在相似的事件（或事物）之间找不同点 。3 同异并 用法即求同法与求异法并用，相当于同一 研究中设有比较（对照）组，用以控制 干扰因素。（1）求同部分（2）求异部分（3）求同与求异两部分比较所以，a是A的影响因素4 共变 法指注意发现疾病的患病率（或发病率 ）波动时有哪些因素也在变动。5 剩余 法 可以看成是差异法的特例。（三）病因推断的过 程确定两事物间是否存在统计学上的联系A B 因果联系B A 关联AX 混杂偏倚B 确定偏倚对所获结果的影响当遇到P0.05时，应认真寻找该项研究 的全过程中（从设计、测量直到结果分析 ），是否存在偏倚的影响。3 按判断因果关系的原则确定研究结果的 因果性质一、因果推断标准的发展 （一）病因推断标准的发展 1. Henle-Koch原理（1882） 它作为病因推 断标准的第一个里程碑，该原理应用于 传染病，虽然还不甚完备和存在局限性 ，但是毕竟抛弃了主观臆断，有了客观 的判定标准。 （四）病因判断的常用 标准Robert Koch (1843-1910)Robert Koch (1843-1910)确定了结核杆菌和霍乱弧菌1905年诺贝尔生理学或医学奖确定了水净化在疾病预防过程中的重要性确定微生物为致病因子时，Henle-Koch提 出4条原则1. 在相应疾病的患者中总能检出该病原体( 必要病因)；2. 能从相应疾病患者中分离到该病原体；3. 传过几代的培养物能引起实验动物患相同 疾病(充分病因)；4. 能从患该病的动物中分离到相同病原体。2. 美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准 （1964） 它作为病因推断标准的第二个 里程碑，包括5条： (1)关联的时间顺序, (2)关联的强度, (3)关联的特异性, (4)关联的一致性或可重复性, (5)关联的连贯性或合理性(与现有理论 知识吻合)。 （二）防治效应推断标准的发展防治效应推断标准的发展从实验设计上大致可 分成三个阶段：1.单纯时间前后的临床病例观察 指对处理前 后比较或仅对处理后的单个或少数病例的临床 观察，尤其是在传统医学的临床观察中。17世 纪培根（F. Bacon）就指出：“通过试验来尝试 或证实特定疾病疗法的效果”。这时的因果观 强调前因后果的时间关系，但尚未认识到人体 实验存在大量非处理因素的干扰，以及少数病 例的观察难以排除偶然性的问题。 2.多病例的分组比较观察指有处理组与比较 组的临床观察。18世纪G. Berkeley提出对照临 床试验的观点。早期的流行病学实验主要是针 对病人进行的，如18世纪J. Lind关于坏血病的 治疗试验，19世纪高木兼宽关于脚气病的治疗 试验，以及20世纪初J. Goldberg关于燥皮病的 治疗试验。这时的临床试验已经有了控制非处 理因素的概念，开始出现初步的数量分析。但是，设置的比较（非处理）组与处理 组的可比性不太好，因此还不能称之为严格意 义上的对照组。因果推断上比较简单，还不够 系统化。 3.随机化对照临床试验严格意义上的对照 组（控制组）必须涉及随机分配，一般认为B. Hill是随机化对照试验（RCT）之父。他设计 的链霉素治疗肺结核效果评价方案，于1946年 由英国医学研究会实施。随着1970年代临床流 行病学的兴起，随机化对照临床试验从框架设 计、对象选择、资料分析以及结论推断都达到 了系统化，成了防治效应推断的权威标准。另外，准实验设计（非随机化分配）也 逐渐精致化，较多地应用于预防试验，后者在 随机化分配上存在可行性的问题。这时的因果推断对于内部和外部效度（ 真实性）有了深入细致的考虑。 二、常用的因果推断标准 （一）关联的时间顺序 如果怀疑病因（或防治处理）X引起疾病（或 防治效应）Y（XY），则X必须发生于Y之前 ，这就是前因后果的时间顺序。即使在不能明 确断定X与Y的时间顺序时，也必须存在X先于Y 发生的可能性。在确定前因后果的时间顺序上 ，实验和队列研究最好，病例对照（用新病例 ）和生态学时间序列研究次之。横断面研究较 差。对于慢性病，还需注意怀疑病因X与疾病Y 的时间间隔。例如，石棉暴露到发生肺癌至少 要15-20年，如石棉暴露3年后发生了肺癌，显然 不能归因于石棉。防治措施与特定效应的前后 时间关系，一般比较明确。 （二）关联的强度 一般而言，关联的强度越大，同弱关联相比， 该关联为因果的可能性就越大。一个强关联如 果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联 将更强，因此这种混杂是容易被识别的。另一方面，弱的关联更可能是未识别的偏 倚所致。当然，也存在少数特殊的例子，如吸 烟与心血管疾病有弱关联但为因果的，唐氏综 合征与产次有强关联但为母亲年龄混杂所致。总之，有时间先后的统计关联说明怀疑病 因（暴露）可能为危险因素，而关联强度越大 ，是偏倚所致的可能性就越小。防治试验多使 用绝对效应或归因比例指标，效应指标越大， 因果性就越强。 关联强度的测定，根据资料的性质或来源可有