关于乙型肝炎病毒母婴传播,沈阳军大医院肝病科 杜建学,前言,全球有20亿人感染乙肝病毒，其中有3.5亿人为慢性乙肝感染者,2,我国是乙型肝炎的高流行区，约1.2亿慢性HBV感染者，估计有40%50%的感染者是因母婴传播感染的,前言,3,乙型肝炎的传播途径,4,乙型肝炎的母婴传播,母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%50%的感染者是因母婴传播而感染,如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60在两年内可感染上乙肝病毒 e抗原阳性的妈妈所生的孩子有95%在一年内表面抗原阳性,Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202,乙型肝炎感染的时间与预后,Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2004, 31(5):225.,乙型肝炎感染的时间与预后,MMWR May 10, 2002 / 51(RR06);1-80,母婴传播途径,母婴传播途径,母婴传播途径,N Engl J Med 1976; 294:746-9,母婴传播途径,www.who.int/vaccines-documents/,母婴传播的预防,NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child 1993; 147: 1316-20.,我国乙肝预防，任重道远,阻断母婴传播是预防乙型肝炎感染最重要的环节,2000年我国乙肝疫苗接种情况,16,2000年我国乙肝疫苗接种情况,17,乙肝宝宝疫苗免疫的失败率,14,疫苗预防失败率各家报道不一,乙肝宝宝疫苗免疫的失败率,HBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率20% 联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，,仍有10%左右的婴儿阻断失败 这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清HBV DNA水平密切相关,6,HBV DNA水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,15,在没有疫苗预防的情况下,HBV DNA水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,16,如果将血清HBV DNA水平降低到6 log10，母婴传播率将下降大约30%,抗病毒治疗的益处,抗病毒药物可以有效地降低母亲体内的HBV DNA水平，起到： 治疗慢性乙型肝炎 减少宫内感染所致的乙肝母婴传播,乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白对HBV宫内感染无预防效果,1995与2002年全国一般人群HBsAg流行率年龄分布,12,HBsAg流行率(%),19921995、2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查,11.3,一级预防: 乙肝疫苗接种 显著减少围生期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄 (岁),感染现状,约3050%的HBV感染者是通过母婴传播儿童感染均为母婴传播经阻断治疗仍有1015%婴儿成为慢性HBV感染,HBeAg通过胎盘引起新生儿T细胞免疫耐受,HBV,X,Th cell,胸腺,HBeAg,胎盘,Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42.,HBeAg通过对免疫系统的作用导致HBV感染持续存在,Th1主导的免疫应答: 在清除HBV感染中起到重要作用,Th2主导的免疫应答: 导致HBV感染慢性化,Roitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42.,CD,4,+,T,Th1,Th2,IFN,-,IL,-,2,TNF,-,IL,-,4 IL,-,5,IL,-,10,HBeAg,Fas-FasL,HBV感染的肝细胞,HBeAg,母婴传播阻断方法,对HBV阳性孕妇于晚孕期HBIG肌注新生儿主动、被动联合免疫仍有10-15成为AsC，均为宫内感染孕期抗病毒治疗新生儿主动、被动联合免疫本院最近统计HBVDNA106copies/ml所生婴儿宫内感染发生率为16.67，95%宫内感染发生在 HBVDNA106copies/ml的孕妇。宫内传播是母婴阻断的瓶颈,乙肝病毒宫内传播的高危因素,血清HBV-DNA高滴度血清HBe-Ag阳性HBs-Ag高滴度胎盘毛细血管内皮细胞HBV感染PBMC中HBV-DNA阳性等,慢性HBV感染育龄妇女和婴儿 的随诊和管理,生育前的咨询、评估、制定生育计划孕期的监管婴儿的动态管理和随访心理的关怀,生育前的咨询、评估、制定生育计划,咨询内容HBV感染及传播 家庭成员及性伴侣的预防 生活方式及建议 心理因素,生育前的咨询、评估、制定生育计划,评估 能否妊娠 家族史 HBsAg(+)时间 既往有无肝炎活动 既往治疗情况 目前肝功能、HBV-DNA的滴度 配偶是否感染,生育前的咨询、评估、制定生育计划,妊娠风险 对妊娠的承受能力 对婴儿的传染性孕期方案的制定 保护肝脏、维持妊娠 母婴阻断,孕期的监管,HBV-DNA阴性和HBV-DNA 107 、肝功能正常 b) HBV-DNA107 c) 合并肝功能异常 HBV-DNA104 保肝治疗 HBV-DNA105 抗病毒或保肝治疗 d) 抗病毒治疗中（or 配偶）怀孕 告知风险，终止妊娠 告知风险，继续妊娠 B类用药,妊娠期HBV感染的管理,第一孕期 检测HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,HBsAg, anti-HBc, anti-HBs 阴性,孕妇接受疫苗注射,婴儿出生时接受疫苗,HBsAg 阳性,检测HBV DNA定量 HBeAg定量,妊娠期HBV感染的管理,HBsAg 阳性 既往子女感染,否,监测,是,抗病毒治疗 （LAM,LTD,TDF）,HBV DNA 107 to 108 Copies/mL,HBV DNA 106 Copies/mL,HBV DNA 106 Copies/mL,婴儿出生时接受 HBIG + HBV Vaccine,妊娠期HBV感染的管理,妊娠期HBV感染的管理,个体化的治疗 适应症 优点/缺点 风险/效益 患者沟通和指导 治疗费用,婴儿的动态管理和随访,婴儿HBVm、DNA的动态解读及意义 HBsAg、HBeAg、DNA、抗-HBs的消长 婴儿联合免疫治疗 再干预 免疫失败儿童的长期随访 抗病毒治疗孕妇及婴儿的登记和随访,心理的关怀,社会及周围的歧视，病人的心理压力 有人丢了工作 不愿让人知道 家庭的压力 担心传染给孩子 孩子上幼儿园、上学的问题,最终的目标,婴儿 清除病毒 产生保护性抗体母亲（孕妇） 安全度过孕期 后续的治疗,面对病人-我们的思考,反复肝功异常无法妊娠妊娠过程中肝炎活动甚至发生肝衰竭抗病毒治疗中妊娠长期高病毒载量非常恐惧传给胎儿既往有小孩被感染，发病、死亡,孕期抗病毒的动因,高病毒载量是乙肝母婴阻断失败的独立危险因素，降低病毒负荷、减少宫内传播妊娠合并乙型肝炎孕期合并症及并发症均明显升高，重症肝炎发生率及孕产妇死亡率高且围生儿患病率，死亡率高内科治疗的进展，促进了围生期的抗病毒治疗,抗病毒治疗在产科的应用,拟怀孕的妇女妊娠妇女围产期妇女产后妇女,面临的挑战,药物的选择对胎儿的影响何时应用、疗程效果是否优于非围生期持续应答、病毒变异妊娠期重肝的应用个体化治疗,特殊的意义,治疗慢性肝炎维持妊娠的稳定降低母婴传播,特 点,一组特殊的群体女性，生育年龄（20-30岁）为高发病人群容易肝炎活动，病毒高复制多数病人处于免疫耐受期或清除期妊娠期、围产期处于特殊的免疫状态导致母婴传播（产前、产时、产后）,我们如何选择？,先治疗？先妊娠？ 治疗期间能否停药？ 这些药物是否安全？,治疗药物该如何选择？ 是否能借助抗病毒治疗减少母婴阻断的失败率？,乙肝育龄女性抗病毒治疗策略,Hepatitis Monthly 2008; 8(1): 71-74,药物对不同孕期胎儿的影响,受孕-胚胎14天(妊娠1个月)：全或无的影响胚胎14天-12周：致畸期胎儿期15-16周：各重要器官发育成型胎儿期20周：生长已趋于平稳,药物的妊娠分类,A类：早孕期用药，经临床对照研究未见对胎儿有损害，其危险性极小，如多种维生素。 B类：动物实验中未见对胎儿有害，但尚缺乏临床对照研究；或动物实验中观察到对胎儿 有损害，但临床对照研究未能证实。如一些抗生素，青霉素族、头孢类等。 C类：动物实验中发现对胎儿有不良影响，但在人类还缺乏充分证明或动物实验中亦缺乏 充分的对照研究。如阿司匹林等。 D类：有证据表示对人类胎儿有危害，但临床非常需要，又无替代药物时，应充分权衡利弊后使用。如一些抗生素、激素类药物。 X类：对动物和人类均具明显的致畸作用，其危害性远超过其可能获得的任何有利效果， 这类药物在妊娠期禁忌使用。如抗癌药物、避孕药等。,目前治疗方法,对于孕前已开始抗病毒治疗的有生育要求的患者可待血HBV载量明显降低，最好HBVDNA转阴后再考虑妊娠对于治疗过程中妊娠而又不愿终止妊娠者，2008年亚太肝病年会上专家指出，继续抗病毒治疗，最好换用妊娠哺乳期用药分类的B类药物， 既往未曾治疗HBV感染孕妇，国内有不少将拉米夫定用于晚孕期抗病毒治疗，孕妇HBVDNA明显降低，但宫内感染发生率与孕晚期HBIG宫内阻断相似,意 义,降低病毒含量，减少宫内传播减少产时婴儿对大量HBV暴露,减少排毒或不再排毒，降低或消除产时传播和水平传播妊娠期由于肝脏负担加重，妊娠期肝炎活动更易发生病情加重，甚至被迫终止妊娠，通过抗病毒治疗，减少受损肝细胞，并有利于肝功能的恢复，使妊娠得以继续进行，增强对妊娠的耐受力减少了母婴传播就减少了子代作为HBV传染源的机会，使易感人群的感染率降低,