癌性贫血的临床研究进展,概述,贫血是各种恶性肿瘤常见的并发症，其临床发生率高达50以上，晚期患者几乎100%伴有贫血。贫血可影响肿瘤治疗，降低患者的生存质量，甚至危及生命。目前，治疗恶性肿瘤及其相关性贫血(简称癌性贫血)受到临床重视。,癌性贫血的发生率,癌性贫血的发生率及严重程度与肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量，以及患者放疗和治疗期间是否发生感染等因素有关。 国内文献统计结果癌性贫血临床发生率高达50以上，其中泌尿生殖系肿瘤的贫血发生率最高(70.6)。 Dalton等对28个肿瘤中心接受化疗的2 821例肿瘤患者进行调查，其贫血发生率由化疗后第1周期的17升至第6周期的35(其中肺癌51，卵巢癌49)，说明癌性贫血程度随化疗周期增加而加重。,癌性贫血的发生率,据Campos报道，不同化疗药物治疗卵巢癌患者引起1-2级、3-4级贫血的发生率分别为紫杉醇18-19、6-64，多西紫杉醇58-87、27-42，卡铂或顺铂8-68、1-26%。环磷酰胺与卡铂或顺铂联合32-98、2%- 42%。 Barrett Lee报道，各种癌症放疗后贫血的发生率分别为宫颈癌和泌尿系统肿瘤79、肺癌77、大肠癌63、乳腺癌45、头颈癌32、前列腺癌26。,癌性贫血的原因,肿瘤相关性贫血 治疗相关性贫血 营养缺乏性贫血 急性或慢性失血 恶性肿瘤侵犯骨髓及其导致的骨髓纤维化 自身免疫性溶血,癌性贫血的原因,肿瘤相关性贫血： 即肿瘤发生、发展中引起的慢性贫血。研究认为，肿瘤细胞和宿主免疫系统相互作用可致巨噬细胞活化，使干扰素(-IFN)、白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性细胞因子表达和分泌增加。,肿瘤相关性贫血,其引起贫血的机理是：直接抑制红细胞生成。 TNF、IL-I、 -IFN是抑制红细胞生成的特异性细胞因子，其升高可直接或间接抑制体内红系祖细胞(CFU-E)生成，导致红细胞生成减少，引起贫血。 抑制促红细胞生成素(EPO)产生。Spivak提出，肿瘤患者EPO产生受抑为癌性贫血的重要原因之一，感染可加剧其恶化，肺癌、乳腺癌、神经系统实体瘤中均可见酷似慢性肾衰贫血的现象。 破坏铁的利用和分布。恶性肿瘤患者多数血清铁降低，但骨髓铁染色正常，说明其贫血是铁利用障碍，而非铁缺乏。其可能机制为肿瘤促使炎性细胞因子分泌增加，诱导白细胞产生乳铁蛋白，乳铁蛋白与铁结合，妨碍铁的分布与利用。 恶性肿瘤患者对EPO的反应性降低。据报道多数恶性肿瘤(尤其是晚期)贫血患者EPO增高。,恶性肿瘤患者对EPO的反应性降低,其原因可能为：a：正常时血中EPO受肾组织氧分压影响，低氧和贫血是EPO升高的主要因素。肿瘤患者多有不同程度的组织缺氧，贫血可促发。肾氧分压降低，刺激EPO产生。 b：TNF、IL-1、-IFN等可降低红系祖细胞CFU-E对EPO的反应能力，故血清EPO保持较高水平。另外，机体靶细胞上的EPO受体对EPO产生耐受，使EPO受体对EPO刺激阈值提高，EPO不能充分利用。 c：部分非贫血肿瘤患者血清EPO升高可能与肿瘤异质性和自发性分泌有关。 d：肿瘤患者肝脏分泌EPO增加。 e：肿瘤患者血管紧张素、肾上腺素、血管加压素等不同程度升高，刺激血清EPO升高。EPO较高时发生癌性贫血与患者对EPO反应性降低有关。 返回,癌性贫血的原因,治疗相关性贫血：放化疗引起的骨髓抑制为恶性肿瘤患者最常见贫血原因。 营养缺乏性贫血：铁、叶酸、维生素B12缺乏可致红细胞成熟障碍，以消化道肿瘤最多见。其慢性失血或胃肠功能下降造成的吸收障碍均可致铁吸收减少、丢失增加，引起缺铁性贫血。消化道肿瘤可使体内因子生成减少或内因子抗体或肠道细菌过度繁殖，导致肠道吸收功能下降，引起维生素B12缺乏而致贫血。消化道肿瘤可影响叶酸、维生素B12吸收，肿瘤细胞增生时叶酸或维生素B12需要量增加，均可致机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏，引起贫血。,癌性贫血的原因,急性或慢性失血：急性失血常见于肿瘤破裂或肿瘤侵蚀血管，使血管破裂而致大出血；慢性失血常见于胃肠道肿瘤。 恶性肿瘤侵犯骨髓及其导致的骨髓纤维化：骨髓是肿瘤转移好发部位，肿瘤细胞浸润可直接抑制骨髓造血干细胞增殖，消耗造血物质；释放癌性代谢产物损伤骨髓。骨髓涂片可见增生低下及与原发病相应的瘤细胞。肿瘤细胞浸润还可导致骨髓纤维化。 自身免疫性溶血：恶性肿瘤导致溶血的确切机制尚不明了，可能与单核-巨噬细胞功能过度活跃及肿瘤细胞产生某种溶血性产物有关。,癌性贫血的负面影响,一般影响：贫血可引起组织缺氧，致癌症患者出现心悸、胸闷、头痛、头晕、倦怠、晕厥、食欲不振、恶心、腹部不适等，严重者发生心功能不全，使患者生存质量降低。 化疗不耐受：由于化疗药物多有明显骨髓抑制作用，故癌性贫血患者对其多不耐受。 放疗疗效差：乏氧细胞对放射线有抗拒性，是影响肿瘤放疗效果的重要因素之一。贫血可致肿瘤乏氧细胞增加，肿瘤细胞对放疗的抗拒性提高。,癌性贫血的负面影响,Glaser等研究显示，肿瘤患者放化疗前血红蛋白(Hb)145gL者的完全缓解率(局部控制率和生存率)高于Hb130gL者的2年生存率为880，Hb130 gL者为460。此外，鼻咽癌、食管癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌及其他头颈部肿瘤中均有类似发现。,癌性贫血的诊断标准,癌性贫血的诊断标准(Hb值)(gL)。 分级 严重程度 NCI标准 WHO标准0 正常 1101 轻度 100110 951102 中度 8099 80943 重度 65794 危及生命 65 NCI：美国癌症研究所,普通贫血的诊断标准,普通贫血的诊断标准(Hb值)(gL)。 分级 严重程度 标准1 轻度 120（男） / 110（女）2 中度 903 重度 604 极重度 30,癌性贫血的诊断,根据上述标准，诊断癌性贫血不难。 但是在诊断癌性贫血的同时，要尽量找出贫血的原因，将失血、造血原料缺乏等易于纠正的因素去除后，即可能改善甚至治愈贫血。 癌性贫血多为正细胞正色素性贫血，小细胞低色素性贫血及大细胞性贫血也可发生，但较少见。,癌性贫血的治疗,病因治疗： 治疗原发肿瘤。 要尽可能明确癌性贫血的原因。 对营养缺乏性贫血者可适当补充铁剂、叶酸、维生素B12等； 对失血引起者应找出出血部位，采取针对性治疗； 对骨髓转移引起者应给予全身化疗，部分患者可获短期缓解。 某些药物引起的溶血性贫血，要停用该药。返回,癌性贫血的治疗,对症处理： 强心、利尿、预防感染； 除非有肿瘤脾脏侵犯，一般不做脾切除； 应用吸入5%CO2的氧或高压氧，以及使用乏氧细胞增敏剂以纠正贫血症状及纠正细胞乏氧，增强肿瘤治疗疗效。（甘氨双唑钠） 抗凝治疗：发生微血管病性溶血性贫血时，可应用肝素、双嘧达莫、阿司匹林等药物。,癌性贫血的治疗,中医中药治疗： 常用的中药：鹿角胶、首乌、当归、枸杞子、阿胶等。,癌性贫血的治疗,输血治疗： 输血是癌性贫血的常见治疗手段，可有效减轻患者的贫血症状，提高生存质量。 输血起效较快，多数患者在输血后当天即感症状明显减轻，疲乏感消失。 一般对Hb80 gL或贫血引起明显症状而影响生存质量的患者均应立即输血。（一些观点认为：鉴于输血的负面影响，除非贫血已引起明显呼吸、循环及神经精神症状，输血不应用于首选！）,输血治疗的负面影响,输血可引起许多并发症，20的患者可出现输血反应，还可增加肝炎、艾滋病、梅毒、人T淋巴细胞病毒等病原体感染机会。 多次输血后患者体内常产生抗体，导致输血后Hb水平维持时间缩短，还可致血色病。 输血可以导致肿瘤患者的免疫抑制，可能促进肿瘤生长，与患者的预后不良相关，也就说，虽然改善了患者的生活质量，可能是以缩短生存期为代价的。有资料表明，肺癌输血治疗者比不输血者的5 年生存率低。 因极少数肿瘤患者输血后可发生血型变异，故对恶性肿瘤患者检查血型时，除正定型、详细询问输血史外，必须进行反定型，以免错输血造成不良后果。 近年血缘紧张，肿瘤患者输血得不到有力保障！ 返回,癌性贫血的治疗,重组人红细胞生成素(rHuEPO)治疗： EPO是一种物理化学性质较稳定的糖蛋白，主要由肾间质纤维细胞产生，与体内红系祖细胞CFUE受体结合后能使其增殖分化，显著减慢红系祖细胞CFU-E的DNA降解速率，抑制CFUE凋亡； EPO还能与位于骨髓红细胞膜表面的EPO受体结合，促使红细胞集簇形成单位分化成熟为红细胞。,重组人红细胞生成素治疗,不用于骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血。不用于治疗肿瘤病人由其它因素（如：铁或叶酸盐缺乏、溶血或胃肠道出血）引起的贫血。 据报道，rHuEPO治疗癌性贫血的有效率达3285，尤其是对化放疗所致的贫血效果较好； 其副作用较轻，主要为恶心、呕吐、水钠潴留、关节疼痛等。 国外研究证实，rHuEPO治疗癌性贫血无药物积累和抗体产生。 EPO治疗癌性贫血效果好，副作用少而轻，是目前临床常用疗法。,重组人红细胞生成素治疗,据临床观察，EPO治疗前多数肿瘤患者的血清EPO并不低，其主要原因可能是肿瘤患者体内EPO受体对EPO刺激阈值提高、骨髓对EPO反应性降低等使EPO相对不足，需提高体内EPO水平相对降低其阈值，增加骨髓对EPO的反应性。 另外，EPO升高可部分解除炎性因子对红系造血的抑制作用。 患者总体血清促红素水平200mu/ml时，不推荐使用重组人红细胞生成素治疗。,重组人红细胞生成素治疗,癌性贫血患者Hb110gL可考虑采用rHuEPO治疗，Hb100gL则推荐采用rHuEPO。 较常用疗法是：EPOa：150 Ukg或10 000 U，每周3次。有效者一周后可见血红蛋白升高，两周后达到稳定水平。 如治疗4周无效(即Hb升高10 gL)可增至300 UL或20 000 U，每周3次。 Shasha等用EPO治疗放化疗后肺癌患者，其Hb平均升高19gL、生存质量改善。,重组人红细胞生成素治疗,Crawford等用rHuEPO每周3、2、1次(4万6万U)的治疗化疗后发生贫血的癌症患者，其Hb提高19 gL，输血量明显减少，生存质量改善；特别是Hb从110 gL升至120gL时，患者生存质量改善最明显。 Schwartzberg等认为，EPO治疗各类癌性贫血的有效剂量为EPO-a 40 000 U、每周1次，Barpeteina 200 mcg、每2周1次，此疗法可增加患者对治疗的依从性。,重组人红细胞生成素治疗,对明显缺铁的癌性贫血患者采用rHuEPO治疗中及治疗后Hb升高时，宜适当加用铁剂，其有利于纠正贫血。 EPO的缺点是疗效较慢(一般用药后平均4周出现疗效)，用药量大，疗程长，价格昂贵，约40的患者用其治疗无效。 研究表明，接受大剂量化疗的患者对EPO反应差，其原因是化疗产生的并发症骨髓细胞破坏、感染、营养不良或出血等可能影响EPO疗效。,问题及讨论,1.合并其他贫血疾病（例如地中海贫血）的肿瘤患者如何选择放化疗？ 2.为什么有些肿瘤患者出现红细胞增多症，而有些出现癌性贫血？先出现红细胞增多症，后出现癌性贫血? 3.出现白细胞、血小板、血红蛋白三系减少，你倾向于先处理哪一个？亦或是三种类型药物一起用？ 4.鉴于输血治疗负面反应多，应用重组人红细胞生成素治疗会是最佳方案吗？那最佳方案是什么？,