解读中国药物性肝损伤诊治指南,上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所 茅益民,全球首个关于DILI的临床指南颁布,涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面HDS引起的DILICLD中的DILI问题,中国首部DILI临床诊治指南颁布,2015年10月25日正式发布，北京,主要包括： 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望,指南适用范围：固有型和特异质型DILI,“Agents that are able to damage the livers of most recipients in a variety of species usually are referred to as true, predictable, or intrinsic hepatotoxins.”“Agents that depend on unusual susceptability of the host are not called hepatotoxins , and the adverse reaction is called host idiosyncrasy.”,固有型：直接毒性，剂量依赖，可预测,特异质型：代谢或过敏特异质，不可预测,人群对药物的反应是不同的,No detected injury (tolerators) - does not preclude micro-adaptive changes in liver cellsMild (transient & selective) injury (adaptors) reflecting liver cell change followed by return to normal even if drug continuedClinically significant injury (susceptibles) may be reversible when drug is withdrawn,指南采用GRADE系统,证据的推荐强度分为强推荐和弱推荐 证据质量分为高、中、低和极低不同等级 共形成16条推荐意见，除3条推荐意见为“A”级证据，其余引用证据的质量无一例外均为“B”或“C”级,流行病学,流行病学,国外报道，普通人群：1/10万-20/10万我国缺乏普通人群的发病数据，整体情况并不清楚，但不容乐观我国基于住院患者中的数据缺乏系统性,不同地域报道引起DILI的最常见药物,上千种药物报道可引起肝损伤，LiverTox和HepaTox网站可提供相应信息,中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观,危险因素,遗传背景相关的危险因素,能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证,非遗传背景相关的危险因素,高龄可能是易感因素女性可能对米诺环素、甲基多巴易感，易于呈AIH的特点有基础肝病者更易发生DILI的证据有限。一旦发生，死亡风险更高糖尿病可能是某些药物引起DILI的易感因素酗酒可增加个体对APAP、甲氨蝶呤、抗结核药物等引发DILI的易感性,由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见,诊断/鉴别诊断,肝损伤的生物标记：确认肝损伤的存在,48-72小时需复查生化指标确认 ALT正常值？,2015年FDA-DILI研讨会主题： 如何评价和分析DILI信息，做出正确诊断,RUCAM表（国际共识会议标准） Roussel Uclaf Causality Assessment Method,肝损伤是否归因于药物？,RUCAM表（国际共识会议标准） Roussel Uclaf Causality Assessment Method,8：高度可能； 68：很可能； 35：可能； 12：不大可能； 0：可除外,“可能”的患者是否应纳入DILI的诊断？,如何在有肝病背景的患者中建立DILI的诊断？,确定肝损伤是药物引起：专家意见,Structured expert opinion,21,The DILIN causality adjudication process*,*Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, Freston J, Chalasani N, Bonacini, M, Fontana RJ, Hayashi PH. Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury Using a Structured Expert Opinion Process: Comparison to the Roussel-Uclaf Causality Assessment Method. Hepatology, 2010; 51(6): 2117-2126,“.The use of expert opinion to identify DILI has long been regarded as the gold standard for diagnosing hepatotoxicity, especially when reports come from well recognized authorities rather than from an inexperienced occasional observer.”,“.All the reviewers were hepatologists with experience in evaluating DILI.”,Assessment options,22,Expert opinion,Structured,Unstructured,Instruments,Algorithms/ Scales,Probabilistic/Bayesian,Maria& Victorino,RUCAM/ CIOMS,Naranjo,DILIN,DILI临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型,基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略,需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别,对疑似肝细胞型或混合型DILI患者,（a）血清学检查排除急性病毒性肝炎（A，B，C）和自身免疫性肝炎（b）排除戊型肝炎病毒感染，尤为近期到过流行区者（c）排除急性巨细胞病毒，急性EB病毒，或急性单纯疱疹病毒感染的检测 （d）排除Wilsons病和Budd-Chiari综合征的可能性,对疑似胆汁淤积型DILI的患者,（a）腹部影像学检查（超声或CT扫描等），排除胆道病变（b）排除PBC（c）内镜逆行胆管造影，排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、或胰胆管恶性肿瘤的患者,27,27,药物诱导的免疫损伤值得关注,Onset after prolonged treatment Sub-acute or chronic organ injury Characteristic range of affected organs can depend on the specific drug Characteristic autoantibody profiles for certain drugs, but many overlap,Onset within 1-8 wks of treatment; can be as short as 1-2 days Multiple organs can be affected Multiple types of hypersensitivity Fever, rash, eosinophilia common in some forms Re-challenge has significant risk,Reaction Pathways,药物诱导的自身免疫性损伤,Drug-induced lupus erythematosus (DILE)arthralgia, serositis, lymphadenopathy, subacute & chronic cutaneous SLERashAutoimmune Hepatitis (AIH)ColitisEndocrinopathiesthyroiditis, adrenal insufficiency, hypopituitarism,Drugs/Biologics & risk for drug-induced AIH*,* Representative (Incomplete) List; X. Xiao RL Rubin, Toxicol. 2005,9.2%为DIAIH 类似的临床、组织学特征 停用激素后的反应可帮助鉴别两者,Nitrofurantoin Minocycline,何时进行肝脏活检,临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低怀疑慢性DILI或伴其他CLD时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤,DILI诊断流程,DILI临床分型,基于受损靶细胞分型,肝细胞损伤型 ALT3N或R值=5胆汁淤积型 ALP2N或R值2混合型 R值=2-5肝血管损伤型 如：SOS/VOD等,R值=,ALT最高实测值（首次）/正常上限ALP最高实测值（首次）/正常上限,不同药物可引起相同类型的肝损伤，同种药物在不同个体中也可能引起不同类型的肝损伤,基于病程分型,急性DILI慢性DILI DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据,DILI严重程度,DILI的严重程度,关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：1-5,治疗,治疗基本原则,及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植,关于停药的推荐意见：6-7,异甘草酸镁获批针对急性DILI的适应症,全国30余家医院参与的RCT研究超过800余例DILI患者生物样本的储存,全球首获DILI适应症的药物，为DILI的干预性研究做了有益的探索,III期研究设计,采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据II期研究结果，疗程为2周。,ALT、AST下降中位数比较,IU/L,两组ALT、AST（IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间比较（P0.0001）,FAS（ALT）试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为54.0(IU/L)。,FAS（AST）试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。,主要指标,保肝药物需建立更多证据指导临床实践,HEPATOLOGY, November 2008,双环醇已启动针对DILI的RCT研究,双环醇的初步研究,双环醇片预防60岁以上 肿瘤患者化疗药物性肝损伤的研究,1、发表于国际医学研究,注：与对照组相比 *P0.001, * P=0.003,临床研究结果,*,双环醇显著降低老年肿瘤患者化疗药物性肝损伤的发生率及严重程度,