首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 张星虎,多发性硬化的诊断,2018/9/1,2,多发性硬化概述,多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病 发病机制：目前认为MS是一种自身免疫性疾病，内因(遗传素质)与外因(病毒感染)共同作用 临床特点： 时间(多次发作)上多发性 空间(多个病灶)上多发性,3,MS的传统临床分型,Neurology 1996;46:907-911.,MS的传统临床分型,其他类型 良性型MS( benign MS)：少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响 恶性型MS( malignant MS)：又名爆发型MS(fulminant MS)或Marburg变异型MS（marburg variant MS）：疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡,MS临床分型修订,保留1996年分类法的基本要素 基本分型的修正：进展型、复发型 疾病活动性（临床复发、MRI增强病灶、新发T2病灶或原有T2病灶扩大）：活动性与非活动性 疾病进展性（EDSS）：进展性与非进展性 CIS：包括在MS表型中 RIS：建议不作为独立的MS分型，推荐进行前瞻性随访 重新定义SPMS：最初为复发性，逐渐发展为进展性伴或不伴有复发，无需界定RRMS转变为SPMS时间点 PPMS：是进展型MS的一部分，与其他分型差异是相对的 PRMS：应被视为不同活动性的PPMS,Neurology 2014;83:19,MS临床分型修订,良性及恶性MS：取决于时段内疾病的活动程度或功能障碍程度，属于回顾性诊断，慎用。 “进行性恶化（worsening）”取代“进行性进展（progressing）” “明确的（confirmed）恶化”取代“持续性(sustained)恶化” 疾病活动性及进展性指标的探索 临床：认知、视力及其他神经功能障碍 MRI及新技术 诱发电位 血液及CSF生物标志物,2018/9/1,7,临床阈值,MRI 病灶活动,病变数目,总病灶负荷 (T2 病灶体积),CIS,RRMS,SPMS,临床前,McDonald MS,Poser CDMS,萎缩及轴索变性,病情演变,临床病程与病理机制,2018/9/1,9,MS典型症状,视力下降 感觉障碍 肢体无力 复视 眩晕 言语障碍,吞咽困难 核间性眼肌麻痹 Lhermittes 征 震颤 行走不稳,2018/9/1,10,典型MS发作,急性起病 数天至2周进展 1-3月开始缓解 每次发作症状或体征持续24小时以上 两次发作间隔1月以上,诱发电位的诊断价值,不论是否有视力障碍的症状，30%CIS患者存在VEP异常 50%以上的没有视神经功能障碍的病史或证据的MS患者存在VEP异常 SSEP及BAEP也作为临床或MRI未发现的脱髓鞘证据 若三种诱发电位 (VEP,SSEP, BAEP)在CIS时均异常，发展为中度残疾MS的危险性增加，而不依赖MRI所见,Karussi D.J Autoimmunity 2014, 48-49 :134-142,CSF检测的诊断价值,CSF WBC50 /mm3或蛋白100 mg/dL在MS罕见 约 60-70% CIS患者及90%MS患者OCB阳性（OCB检测方法：腰穿后72小时内CSF与血清同时跑电泳，检测方法为IEF琼脂糖凝胶电泳，并用免疫印迹或免疫固定检测） 70-90% MS 患者IgG 指数升高，可能与OCB同步升高，或独立于OCB的存在 CIS患者OCB阳性对发展为RRMS的阳性预测值97%,阴性预测值84%，敏感性91%，特异性 94% CIS 3月内OCB阳性的患者其未来6年内发生第二次临床发作的危险性翻倍,Karussi D.J Autoimmunity 2014, 48-49 :134-142,MRI在MS诊断中的价值,优点 敏感性及特异性高，是诊断MS的重要手段 McDonald诊断标准将其列为重要依据 是观察自然病史和治疗效果的有效手段 缺点 在MS极早期，单纯应用MRI诊断易导致误诊（特异性低） 脑白质长T2病灶可见于其他疾病包括偏头痛、小血管病、各种结缔组织病、甚至小部分正常人,MS的MRI典型所见,形态：圆形、椭圆形，位于侧脑室周围及半卵圆中心的病灶长轴多与头颅矢状位垂直 病变分期： 急性期病灶边缘模糊，增强时可有明显强化 静止期病灶边缘清楚，增强时不强化或边缘轻度强化 多次发病者，新旧不等混合病灶 强化所见：圆形、环形、弧形、点状、不规则形,2018/9/1,15,2018/9/1,16,脊髓病变的MRI特点,短节段病灶（3个椎体节段） 斑片状强化或不强化,MS诊断标准,Allison and Millar(1954) McAlpine(1965) Schumacher(1965) Rose(1976) McDonald and Halliday(1979) Poser(1983) McDonald(2001) McDonald(2005) McDonald(2010),MS诊断标准,MS诊断标准的演变,临床证据及亚临床证据 4级诊断 强调CSF的诊断价值,诊断提前 2级诊断 强调MRI的诊断价值：DIS及DIT PPMS,MRI DIS：脊髓病灶=脑部病灶 MRI DIT：30天出现T2病灶,MRI DIS：脑室旁、近皮质、幕下和脊髓中至少2个区域有1个T2病灶 MRI DIT：任何时间出现新病灶,1.McDonald WI，Compston A，Edan G，et al. Ann Neurol 2001，50:121-127 2.Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al. Ann Neurol 2005，58:840-846 3.Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Ann Neurol 2011，69:292302,McDonald 诊断标准（2010）,2018/9/1,20,MS诊断应注意的问题,主要依赖临床诊断 临床表现多样性 影像所见多样性 缺乏特异性的生物标志物 容易误诊,2018/9/1,21,MS诊断关键点,时间上的多发性 空间上的多发性 排除其他疾病,2018/9/1,22,鉴别诊断,炎症性疾病：系统性红斑性狼疮; Sjogrens综合征; 结节性多动脉炎; 白塞氏病; 原发性中枢神经系统血管炎; 副肿瘤性脑脊髓炎 血管性疾病：大动脉狭窄; 线粒体脑病; CADASIL 肉芽肿性疾病：结节病; Wegeners肉芽肿 感染性疾病：病毒性脑炎;神经Lyme病; AIDS; 神经梅毒;进行性多病灶白质脑病; 亚急性硬化性全脑炎,2018/9/1,23,鉴别诊断,遗传性疾病：肾上腺脑白质营养不良; 异染性脑白质营养不良; 脊髓小脑性共济失调; 遗传性痉挛性截瘫 营养缺乏性疾病：亚急性联合变性 非器质性疾病:癔病; 抑郁性神经症 其他：Arnold-Chiari畸形；脊髓肿瘤; 血管畸形,MS鉴别的关键点,区别其他类型IIDD 区别非IIDD,24,MS误诊的警示标志（red flag）,病史及查体 神经系统查体正常 单一病灶部位 发病后病情进展，无时间上多发性 儿童或50岁以上发病 精神疾病表现 存在系统性疾病 有明显家族史 灰质受累表现：失语、癫痫、痴呆 周围神经病 急性偏瘫 缺乏典型症状：没有视神经炎、无膀胱功能障碍、Lhemitte证、感觉平面等 长时间良性病程 实验室检查 MRI正常或不典型 血清学检查阳性,25,Rolak LA, Fleming JO. The Differential Diagnosis of Multiple Sclerosis. The Neurologist 2007;13: 5772,MS鉴别诊断步骤,26,Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Sclerosis 2008; 14: 11571174,脱髓鞘性ON的鉴别诊断,27,脱髓鞘性脑干综合征的鉴别诊断,28,脱髓鞘性脊髓炎的鉴别诊断,29,脑梗死,脑梗死,发病年龄：60岁以后多见 起病方式：数分钟或数小时 临床表现：症状及体征较重 临床结局：残疾程度重 MRI：典型者为楔形病灶，符合血管分布,MS,发病年龄：20-40岁 起病方式：数小时至数天 临床表现：较脑梗死轻 临床结局：残疾程度轻 MRI：病灶与脑室垂直，呈圆形或椭圆形,脑梗死,MS,脑胶质瘤,脑胶质瘤,隐袭起病，进行性加重 症状较轻（大病灶，症状轻） 病灶占位效应明显，可伴有囊性变或出血（霾状病灶） 激素治疗无效,肿瘤样脱髓鞘病,急性或亚急性起病 症状较重（小病灶，症状重） 占位效应不显著，强化不明显或呈开环强化（雾状病灶） 激素治疗有效,Glioma,Tumofactive Demyelination,脊髓血管病,脊髓血管病,起病隐袭，进展缓慢 临床症状较轻 脊髓肿胀不明显 病灶无明显强化 MRI T2像在脊髓背侧可有虫蚀样改变 脊髓血管造影显示异常血管,脊髓炎,急性或亚急性起病 临床症状较重 病情短期内加重 病灶可强化，伴有脊髓肿胀 激素治疗后临床症状好转，病灶明显缩小,脊髓胶质瘤,脊髓胶质瘤,隐袭起病，进行性加重 晚期伴有明显的根痛 病变部位脊髓增粗，边界模糊，病灶上缘或下缘脊髓中央管扩张，可伴有囊性变 激素治疗效果差,脊髓炎,急性或亚急性起病 脊髓功能障碍较重 脊髓肿胀者少，可有环状强化 激素治疗效果较好,Glioma,Myelitis,淋巴瘤,淋巴瘤,病灶单发或多发，近中线居多 亚急性或慢性起病 病灶呈均匀团块状强化 激素治疗也有一定效果,MS,急性或亚急性起病 病灶多发，缓解复发病程 病灶不强化或呈斑点状强化或开环强化 激素治疗有效,Lymphoma,过去观点：NMO是MS的亚型,发病机制：自身免疫 病理特点：炎性脱髓鞘改变 临床特点：主要累及脊髓及视神经，具有复发缓解病程 急性期治疗：激素或丙球 缓解期：免疫抑制剂,NMO-IgG的发现彻底改变了对NMO的认识,在NMO患者血清中发现了特异性的免疫学标志物：NMO-IgG 将NMO-IgG作为NMO诊断标准的一个条件（2006） NMO-IgG主要结合于星形细胞的AQP-4，故后期命名为AQP-4抗体 AQP-4抗体具有致病性，提出AQP-4抗体介导的星形细胞病概念 NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders）概念的提出,1.Pittock SJ，Lennon VA，Krecke K，et al. Arch Neurol 2006，63:390-396 2.Lennon VA，Wingerchuck DM，Kryzer TJ，et al. Lancet 2004，364:2106-2112 3.Wingerchuk DM，Lennon VA，Lucchinetti CF，et al. Lancet Neurol 2007，6: 805-815,现在观点：NMO是独立的疾病类型,Uzawa A, Mori M, Kuwabara S. Neuromyelitis optica: Concept, immunology and treatment. J Clin Neurosci 2013 (in press).,CIS的概念,临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）是指首次发生的中枢神经系统炎性脱髓鞘事件 视神经炎 脑干综合征 脊髓炎单病灶或多病灶 50%以上的CIS患者会最终发展为MS 运动系统受累者发展为CDMS的可能性是没有受累者的2倍 MRI显示颅内多发病灶者发展为MS的概率较大,