内分泌科,甲状腺疾病的几个问题,甲状腺激素的负反馈调节,甲状腺激素（T3，T4）与促甲状腺激素（TSH）是负反馈调节关系,因此在原发性甲状腺疾病中 通常如果：T3T4升高，TSH就会降低， 以抑制过多的激素合成T3T4降低，TSH就会升高， 以刺激合成更多的激素,Follicles: the Functional Units of the Thyroid Gland,Follicles Are the Sites Where Key Thyroid Elements Function:Thyroglobulin (Tg)TyrosineIodineThyroxine (T4)Triiodotyrosine (T3),滤泡(follicle)是由单层排列的甲状腺滤泡上皮细胞(follicular epithelial cell)构成，其内充满胶状液体的泡状结构。,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白)TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4FT3(游离型T3) 0.3 TT3结合型T3 99.7FT4(游离型T4) 0.02 TT4结合型T4 99.98,TSH测定方法,建议选择第三代以上的TSH测定方法,RMA免疫放射分析法ICMA免疫化学发光法TRIFA时间分辨免疫荧光分析法,TSH正常值参考范围 0.3-5.0mIU/L 95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者TSH值0.42.5 mIU/L 建议将血清TSH上限降低到2.5 mIU/L（未达成共识）TSH值0.10.4 mIU/L 老年人心房纤颤和心血管疾病危险性,骨质疏松可能增加需关注TSH正常值参考范围的调整及变化各实验室应当制定自己的TSH正常范围,TSH正常值,Hanford甲状腺疾病研究队列显示，即使在没有证据显示甲状腺疾病、没有甲状腺疾病的家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史，并且甲状腺超声正常的人群中，TSH分布的“长尾”仍然存在，对数转换后呈正态分布,J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH分布呈现长尾现象,Hanford甲状腺疾病研究队列中，人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率，提示TSH分布“长尾”与TPOAb阳性率增加相关,Hamilton，J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH长尾现象与TPOAb的阳性率增加相关,TSH诊断范围和治疗目标,1.患者，女性，29岁 2.主诉：心慌伴体重下降两月余。患者于两个月前因装修房屋劳累后出现心慌、消瘦，体重两 个月内下降约5Kg。遂至我院就诊，病程中患者有怕热多汗、 情绪激动、食欲亢进、大便次数增多（3-4次/天）。 3.查体：颈软，气管居中，双侧甲状腺度肿大。心率104次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。双手平举有细微震颤。双下肢无浮肿，四肢肌力、肌张力正常。,病例一 （1）,4.实验室及辅助检查： 甲状腺功能 T3 8.82nmol/L (0.89-2.44)T4 256.50nmol/L (62.67-150.84)FT3 46.08pmol/L (2.62-6.49)FT4 52.72pmol/L (9.01-19.04)sTSH 0.0017uIU/ml (0.3500-4.9400) 肝功能及血常规ALT 102IU/L AST 76IU/L AKP 120IU/L rGT 54IU/L TBIL 14mol/L DBIL 4.8mol/LWBC 4.0109/L N 3.4109/L RBC 4.671012/L PLT 286109/L,病例一 （2）,如何诊断？ 该诊断为哪一种甲亢？,鉴别诊断,TRAb Graves甲亢T3,T4合成桥本,亚甲炎T3,T4释放,国际推荐的命名甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）TSH受体抗体（TRAb）甲状腺抗体测定的标准化主张采用MRC国际参考试剂,MRC为国际标准参考血清,病例一 （3）,甲状腺自身抗体 TRAb 12.98IU/L (1000IU/L (1000IU/L (5.61) 甲状腺摄碘率 131I摄取率增高，摄取高峰前移。 初发甲亢时，在无法测TRAb情况下，131I吸收率升高可明确是甲状腺激素合成过多的Graves甲亢。 对有结节的甲亢患者，同位素ECT扫描能排除高功能腺瘤引起的甲亢。 该患者确诊为Graves病甲亢,Graves 病的病因,GD的病因目前尚不明确，其发病的家族性提示遗传易感性在其发病中起相当大的作用，同卵双生子中相继发生GD者约占30%。 * 目前认为多种遗传因素与GD的发病相关。GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3、DQA1*0501、HLA-Bw46等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2, 和-3）。某些环境因素对GD的发病也起一定的作用，被视为GD的危险因素，如细菌感染（肠耶森杆菌,Yersinia enterocolitica ）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等。* 目前公认GD的发生与自身免疫有关。TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH生物学效应是导致GD时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状腺细胞增生的主要原因。,（一）TRAb,广义的TRAb至少有三大类：TSH受体抗体（狭义TRAb）也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII) 。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。TSH刺激抗体（TSAb)具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。TSH刺激阻断抗体 （TSBAb)具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的 现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。,TSHR的结构,G蛋白受体家族的一员，有7个跨膜区(TMD) 由亚单位与亚单位组成，之间由二硫键连接 胞外段较长，富含亮氨酸重复序列(LRRs) 组成亚单位的主要部分。N末端与LRRs组成TSHR的结合区域 亚单位由跨膜区与较短的胞内段组成,干扰素,甲状腺细胞色氨酰(TTS)及2,3-双氧加酶(IDO) 色氨酰 -双氧加酶 辅助性T细胞17(Th17)与调节性T细胞(Treg),怎么治疗？,一般治疗,1、绝对忌碘 禁忌食用所有海产品，尽量食用无碘盐 减少在外就餐机会 避免使用含碘的药品及化妆品 避免至沿海城市旅游 2、避免感染 甲亢病人白细胞总数及粒细胞偏低，容易导致感染。 感染会升高TRAb，导致甲亢病程延长 3、注意休息 避免剧烈运动 4、遵医用药 两年,GD治疗,抗甲状腺药物（亚洲与欧洲的首选治疗） 甲甲巯咪唑（MMI，他巴唑）卡比马唑（CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶（PTU）剂量、疗程分3个阶段：控制阶段 减量阶段 维持阶段 131I治疗（北美首选） 手术治疗,抗甲状腺药物（ATD）,适应症： 病情轻 甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下 妊娠甲亢（PTU） 年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者,反指症：对药物过敏甲状腺特别肿大难以长期服药或随访腺瘤引起的甲亢哺乳妇女,ATD不良反应 MMI-剂量依赖性，PTU-非剂量依赖性,轻微不良反应：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等， 多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查严重不良反应： 粒细胞缺乏症 药物性肝损害 ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎 剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,PTU和MMI均能引发，MMI10mg/d时很少发生 一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等 白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子,肝损,多由PTU引起 多见于用药后3个月内，最早服药1天内，最晚可在1年后发生 PTU 变态反应性肝炎伴肝细胞损伤 转氨酶升高 MMI 肝内胆汁淤积 胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,多由PTU引起 表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见 应立即停药，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,MMI和PTU比较,抗甲状腺药物治疗期限,一般需要2年 停药指证复发率较高，高达50%左右抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有关系。,同位素治疗指征,适应征： 成人Graves甲亢伴甲状腺肿大II度以上 ATD治疗失败或过敏 甲亢手术后复发 甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病 甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少 老年甲亢 甲亢并糖尿病 毒性多结节性甲状腺肿 自主功能性甲状腺结节合并甲亢,相对适应征： 青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症 甲亢合并肝、肾等脏器功能损害 浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）反指征： 妊娠、哺乳妇女,本病例中，该患者非妊娠/哺乳期，且肝功能提示有肝酶升高，故应用MMI较为安全。 起始MMI为5-30mg/d，每4-6周监测甲功，直到恢复正常。 连续服药两年后，甲状腺明显缩小，TSAb阴性（或TRAb连续两次1000IU/L 甲状腺超声甲状腺左右叶形态饱满，峡部厚度正常，双侧甲状腺回声不均匀，可见多个低回声结节，边界清，内部回声尚均匀，左侧之一大小16.0*8.4*10.2mm，未见点状强回声，未见异常血流信号。,病例二 （2）,良性or恶性结节？,如何确诊？,四、甲状腺超声检查,甲状腺超声检查,是评价甲状腺结节最敏感的检查方法。 不仅可用于判别结节性质，也可在超声引导下对甲状腺结节进行定位、穿刺、治疗和随诊。 所有怀疑有甲状腺结节或已有甲状腺结节患者都需行此项检查。 报告内容应包括：结节的位置、形态、大小、数目、结节边缘状态、内部结构、回声特征、血流状况和颈部淋巴结情况。甲状腺超声检查提示结节恶性变的特征：微小钙化结节边缘不规则结节内血流信号紊乱,高清晰甲状腺超声检查评价： 三个特征特异性高，均达到80%，但敏感性较低，29%-77.5%。 单独一项特征不足以诊断恶性病变。 但如果同时存在2种以上特征或低回声结节中出现其中一个特征时，诊断恶性病的敏感性可提高到87%-93%。高清晰甲状腺超声检查提示结节恶性变的特征： 低回声结节侵犯到甲状腺包膜外或甲状腺周围的肌肉中； 低回声结节伴颈部淋巴结肿大，同时超声检查显示淋巴结门结构消失、或呈囊性变，或淋巴结内出现微小钙化，或血流信号紊乱。,