达贝阿加曲班注射液,抗凝治疗的新选择,成分和规格,商品名:达贝 剂 型:注射剂 规 格:每支安瓿20ml:10mg,化学成分：阿加曲班 分子量：527，小分子 直接凝血酶抑制剂,研究背景及国外使用情况,阿加曲班,中 国,日 本,韩 国,美 国,血栓形成机制示意图,胶原,内外源凝血途径,凝血酶,血小板 激活,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血 栓,纤维蛋白,血小板 聚集,X因子激活,阿司匹林,氯吡格雷,肝素类药物,阿加曲班,抑制纤维蛋白生成,a,阿加曲班,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白,凝 血 酶,抑制纤维蛋白生成，抑制活化，促进纤溶。,阿加曲班的药代动力学,Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328,新型抗凝剂的设计理念,传统药物的局限性： 抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶（AT） 大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性 作用靶点多，安全性低,1.直接抗凝,直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。,Marcello Di Nisio, M.D., Saskia Middeldorp, M.D., and Harry R. Bller, M.D.,Direct Thrombin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.,直接,间接,Thrombosis and Cardiovascular Disease，Volume 164, 1984, pp 65-80,随着动脉闭塞症严重程度的增大，AT活性随之下降,检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期,冠状动脉粥样硬化患者AT活性显著低于健康对照组,Journal of the American College of Cardiology 1999，Vol.33, No.5,PCI术后次日上午AT活性降低到70%以下的患者多达21%,2.深入抗凝,Blood.1998.92(6): 2064-2074. Thrombosis and Haemostasis 1995 74 (3) 962-8 Strait Pharmaceutical ournal 2006 Vol 18 No6,肝素/低 分子肝素,达贝,血栓中的凝血酶,血栓中的纤维蛋白网,结合态凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始终保持酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的特性,阿加曲班量效关系稳定，在较宽的剂量范围内不会引起aPTT的过度延长。,Tamao Y，et al; Jap. J. Pharm. Ther.1986;14:712,3.安全抗凝 -量效关系稳定,什么是HIT? 中文名：肝素诱导的血小板减少症 英文名：Heparin-Induced Thrombocytopenia 定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的药物不良反应，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）,肝素类药物：大分子蛋白质类药物 阿加曲班：化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗体产生交叉作用,3.安全抗凝 -不引起HIT,15,HIT发生率、死亡率,Heparin-induced thrombocytopenia,a prothrombotic disease,Hematol Oncol Clin North Am Functional characterization of antibodies against heparin-platelet factor 4 complex in heparin-induced thombocytopenia patients in Asian-Indians:relevance to inflammatory markers,Blood Coagulation and Fibrinolysis Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia ,N Engl J Med Argatroban Anticoagulant Therapy in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia，Circulation,60万,1.8万（3%）,30万（38%-76%）,9万,死亡率25%-30,36.4%（美）/27.6%（中）,达贝优势,药理作用机制先进 抗凝不受内源性因素（ATIII）影响,拮抗游离态及结合态凝血酶，全面抑制血栓新生及延长,深入抗凝,安全抗凝,直接抗凝,抗凝作用可控 不增加出血风险 不引起HIT,达贝在ACS抗凝治疗中的应用,达贝在ACS抗凝治疗中的应用,PCI术中抗凝 术后预防再栓塞,STEACS辅助溶栓治疗,NSTEACS抗凝治疗,阿加曲班,参见阿加曲班美国说明书,给药方法,首剂量350g/kg静推35min 维持量25g/kg/min持续输入,监测方法,给首剂量510min后，监测ACT 维持在300450s,美国PCI抗凝,参见2011年5月日本获批新适应症,术中,首剂量100 g /kg静推35min 维持量6g/kg/min持续输入，一直给药至术后4小时,术后,若仍需抗凝治疗的，剂量减为0.7g/kg/min （6支/Day）,日本PCI抗凝,适合中国的抗凝：301试验简介,中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483,适合中国的抗凝：301试验简介,普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠状动脉造影及PCI，两组在置入支架的数量及手术持续时间差异均无统计学意义,中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483,安全性评价,普通肝素组有13例患者因ACT值250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值250s而追加100g/kg 阿加曲班组手术期间ACT值无显著变化，体现其有效性与稳定性,两组患者给药前后ACT值的变化,中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483,适合中国的抗凝：301试验简介,两组在ACT均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小。,两组患者给药前后APTT值的变化,中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483,适合中国的抗凝：301试验简介,PCI术后抗凝预防再狭窄,支架置入后，血管内皮发生物理损伤，内皮功能受到破坏，导致凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着重要的作用,Circ J 2004; 68:615622,达贝在ACS抗凝治疗中的应用,PCI术中抗凝 术后预防再栓塞,STEACS辅助溶栓治疗,NSTEACS抗凝治疗,阿加曲班,阿加曲班 低剂量(38例) 100g/kg+ 1g/kg/min,30天内临床终点,6h后调整剂量,目标aPTT:50-70s,90min,血管造影,TIMI等级,肝素(40例) 70U/kg+ 15U/kg/h,阿加曲班 高剂量(47例) 100g/kg+ 3g/kg/min,TPA 90min给予100mg,125例AMI患者(发病6h)，口服阿司匹林,STEACS辅助溶栓治疗,Journal of the American College of Cardiology.1999; 33(7): 18791885.,研究结果,对发病在3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMI达级的患者比例(P100 s).,4.3.2. Initial Parenteral Anticoagulant Therapy in Patients With Definite NSTE-ACS,直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成，也用于PCI；在静脉给药1-3小时后达到稳态血药浓度；因为阿加曲班是通过肝脏进行代谢，所以能用于肾功能不全患者；通常以2g/kg/min的剂量持续静脉给药，通过剂量调整，使aPTT值维持在基线的1.5-3倍（不超过100s）。,NSTEACS抗凝治疗,301医院：20mg（2支），QD,小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班在急性冠脉综合症中的应用，中国医药导报，2009（11）1,其它用药经验：10mg（1支），BID,与肝素类药物的比较,新型抗凝剂新在哪里？,直接抗凝,深入抗凝,安全抗凝,阿加曲班的最新动态,新文章 Recurring Extracorporeal Circuit Clotting During Continuous Renal Replacement Therapy in Fungal Sepsis: Successful Treatment With Argatroban，The American Journal of the Medical Sciences， 2013;345;256-258(阿加曲班在血液透析方面的应用文章)Nonheparin Anticoagulants for Heparin-Induced Thrombocytopenia，The New Nngland Journal of Medicine,2013;368:737-744.（阿加曲班在HIT方面的综述文章）Recanalization leads to early clinical improvement in patients treated with argatroban and intravenous TPA A subanalysis of the argatroban tpa stroke study,stroke,2013,44,AWP71（阿加曲班在神经内科方面应用的文章）,