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1慢乙肝抗病毒要点乙肝抗病毒应做到三个合适: 对合适的患者在合适的时机选择合适的药物。处于免疫耐受期的患者不需抗病毒治疗,效果不好且会增加耐药风险。一、慢乙肝患者抗病毒指征1 、 慢 乙 肝 患 者 对HBV-DNA 水 平 , HBeAg 阳 性 者 ,HBV-DNA105copy/ml ;HBeAg 阴性,HBV-DNA104copy/ml ;ALT2倍正常值上界(排除病毒外病因) 。 (1IU/ml=5.6copy/ml )2、存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化,特别是肝纤维化 2 级以上者。3、ALT持续处于 1ULN (正常值上限)至 2ULN之间,特别是年龄大于 40 岁者,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后,如果肝组织学显示Knodell HAI 4,或炎症坏死 G2 ,或纤维化S2,应积极给予抗病毒治疗。4、ALT持续正常(每3 个月检查一次,持续12 个月) ,年龄大于 30 岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。5、诊断为乙肝肝硬化者,无论其转氨酶是否正常,必须使用抗病毒治疗。6、与 HBV相关 HCC 患者必须使用抗病毒治疗。7、肝衰竭患者,必须抗病毒治疗,重症化明显者,最好使用低2效抗病毒药物,如 LAM ;重症化不明显者,可直接使用ETV 。 (重症化主要看凝血功能、转氨酶、胆红素等)二、特殊患者使用抗病毒药物1、儿童符合抗病毒指征, 推荐使用 LAM/ADV ,12 岁以下患者 LAM剂量为3mg/kg,ADV剂量为 0.3mg/kg。12 岁以上儿童与成人剂量相同。2、孕妇推荐使用 LAM/LDT/TDF 孕前如有抗病毒指征应使用NA(S);孕前如一直使用ADV/ETV ,换用 LAM/LDT/TDF 抗病毒治疗;如使用 INF者, 应换用前三种药物,停 用INF 6 个 月 后 怀 孕 ; 如 在 孕 期 三 个 月 有 高 病 毒 血 症(HBV-DNA106IU/mL) ,可使用 NA(S)预防母婴和宫内传播, 仅预防母婴传播者,可在分娩后3 个月终止治疗,可母乳喂养。3、乙肝病毒携带肝移植患者,在移植前2 周应开始服用 NAS 。4、合并 HAV或 HEV感染者,重叠感染可短暂抑制HBV ,但甲肝及戊肝治愈后又转至原生状态。重叠感染加重肝脏负荷, 少数病人病变较重,甚至可发生亚急性肝衰竭。因此,对HBV-DNA 阳性患者应及时给予 NAS治疗。5、 合并 HCV 感染者,应先确定哪种病毒占优势再决定如何治疗。6、合并HIV 感染者, HIV 感染者中有14.6%重叠感染HBV 。LAM,TDF,ETV 同时具有抗 HBV和 HIV的作用,因此,对同时需要抗两病毒治疗者,治疗方案应包括2 中抗 HBV药物,如: LAM联合 TDF或者 ETV联合 ADV 。尽量避免仅使用1 种具抗 HBV的药物,以尽可能降3低 HBV耐药风险。对不需要抗 HIV 治疗的患者,应尽可能选无或者很少有抗HIV 活性的药物进行抗 HBV治疗,如: INF、ADV 、LDF 。7、多重感染: HCV 、HBV与 HDV 主要通过血液传染,可同时发生3 者重叠感染。在国内HDV 的地方流行区,各类慢性感染中HBV混合HDV 占 10%-20% ,其中再混合 HCV 成为三重感染的约5% 。对此可给予干扰素的抗病毒治疗?8、HBsAg阴性,HBcAb阳性患者如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒药物,建议给予NAS治疗。三、抗病毒药物单纯的抗病毒药物仅能抑制病毒复制,不能完全清除病毒, 也就是说它能够控制病情进展,但不能完全治愈乙肝。核苷(酸)类似物 (NAS)的作用机制:主要是通过HBV反转录酶(rt)将外来的由 NAS 形成的药物源性底物与HBV-DNA 链延长所需要的天然底物相竞争, 并结合到延长中的DNA 链上从而使 DNA 链的延长中止。NAS直接抑制 HBV-DNA 复制,间接抑制病毒蛋白的翻译核苷类似物:拉米夫定LAM;恩替卡韦 ETV;替比夫定 LDT 核苷酸类似物:阿德福韦酯ADV;替诺福韦 TDF 1、ETV恩替卡韦(博路定、雷易得、润众、维力青等)0.5mg 是临床使用较多的高耐药屏障药物,有作用强,耐药率低,副作用小,但价格较贵。在 NAs初治乙肝患者中( HBeAg 阳性或阴性),ETV治疗5 年的累积耐药发生率为1.2%。42、LAM拉米夫定(贺普丁、贺甘定)100mg 上市时间最长,安全,疗效确切,便宜,但耐药率高:随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 ( 第 1、2、3、4 年分别为 14% 、38% 、49% 和 66%)。3、ADF阿德福韦酯(贺维力、名正、代丁)300mg 对拉米夫定耐药者仍有效,常作为 LAM耐药后联合用药,缺点: 抗病毒作用较弱,起效慢,有潜在的肾毒性。4、LDT替比夫定(素比伏) 600mgHBeAg 转换率高 (22%),可增加肾脏血流,对肾脏有保护作用,常作为乙肝合并肾损害的抗病毒用药,因其无致畸性常作为妊娠期间用药,缺点:变异率较高,有肌酸激酶(CK )升高(表现为肌肉酸痛) 等副作用,上市时间短,抗病毒作用,长期疗效和安全性都有待证实。5、TDF替诺福韦 300mg 是目前抗乙肝病毒作用最强,耐药率最低的药物,缺点是肾损害,低磷性骨病,价格高昂。6、干扰素(长效干扰素、国产短效干扰素)该类药物的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg ,HBsAg血清转换率()高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效;缺点:需皮下注射、价格较高、不良反应较多等(流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等)有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。聚乙二醇干扰素 -2a ( 派罗欣) 135/180 ug/0.5ml;聚乙二醇干扰素 -2b(佩乐能) 50/80/100 ug/0.5ml ih 每周一次短效干扰素赛诺金、安福隆、凯因益生、运德素:有 1b、2b、2a 三个亚型。每日一次或隔日一次(成人5 百万单位)。56、理论上干扰素联合NAS可提高病毒应答率,但缺少这方面的研究数据。在两者联合用药时应避免INF-与 LDT联合治疗,可致周围神经病变。四、抗病毒疗程1、核苷(酸)类药物:建议总疗程至少4 年,在达到 HBV DNA低于检测下限、 ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔 6 个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。至于个体化的评估, 对以下患者需进一步延长疗程: 1、 男性,40岁;2、有肝癌家族史; 3、影像学检查或生化检查有肝纤维化表现或有脾大者。延长治疗的目的是使患者今多地延长感染静息期,阻止肝炎反复发作和肝病进一步发展。2、干扰素:推荐疗程1 年,但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降,且HBV DNA 较基线下降 2 Log ,建议停止治疗五、NA(S)耐药的补救治疗病毒耐药后可出现病毒学突破及反弹,多后继生物化学突破及反弹;HBeAg 血清学转换率降低或已发生转换后又发生了逆转换;肝组织学已有的进步的开始倒退;肝脏病变进展,肝硬化发生率增高。对病毒耐药的补救治疗应尽早最好在发生生物化学突破前开始。因此对6接受 NA(S)治疗者应 3 个月检测一次。1、补救的基本原则是加用一种无交叉耐药的第二种药物,如对核苷类似物耐药者加用核苷酸类似物反之亦然,联合治疗核心价值在于彼此抑制 rt(HBV 反转录酶 ) 耐药位点的变异, 从而消除或显著减少耐药变异的风险。2、对 LAM耐药换用 TDF或加用 TDF 对 ADV耐药换用 ETV或 TDF加恩曲他滨 truvada (抗逆转录酶药) :每片含恩曲他滨200mg ,TDF300mg 对 LDT或 ETV耐药换用或加用 TDF是优先选择对多重耐药病毒变异株首先考虑干扰素治疗,备选方案为 TDF联合 ETV或用恩曲他滨NAS 类似物耐药的补救治疗耐药物及耐药位点补救药物LAM: 依次 rtM204V/I 、rtL108M、rtV173L 、A181V/T、L80V/T 1、加用 ADV 2、非 rtM204V/I变异,可将LAM换成 LDF,加用 ADV LDT: rtM204V/I 加用 ADV ETV: rtM204V/I 、rtL108M 基础上再加一个 rtL169T 、rtT184G、rtS202I 、 rtM250V 位点才能产生耐药加用 ADV ,或换用 TDF ADV: 7rtA181V/T rtN236T、rtI233V 加用 ETV 加用 LAM或 LDT或 ETV 六、免疫接种1、HBsAb定量在正常值上限10 倍以上可以不需要注射疫苗,有抗体但低于 10 倍以下者需要注射乙肝疫苗一针,每次注射20ug,一月后复查;无抗体者,实行0、1、6 方案,每次注射20ug,第三针注射后一个月复查乙肝定量以确定免疫是否成功。2、新生儿常规免疫:重组乙肝疫苗接种,10ug,im,在 24 小时内接种, 30 分钟内最好,越早越好,可在两手臂不同部位注射疫苗及免疫球蛋白(剂量应100 IU ) 。接种后可母乳喂养,实行0、1、6 方案。3、治疗性的注射乙肝疫苗无意义。
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