西安华西肝病医院 纪海燕,治疗大三阳,2018/9/3,2,内 容,2018/9/3,3,内 容,2018/9/3,4,筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，,World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.,Europe 8.9 million (1.03%),Americas 13.1 million (1.7%),Africa 31.9 million (5.3%),Western Pacific 62.2 million (3.9%),Eastern Mediterranean 21.3 million (4.6%),Southeast Asia 32.3 million (2.15%),2018/9/3,5,基 因 型 分 布,2018/9/3,6,内 容,丙肝自然病史,2018/9/3,8,内 容,各国指南均以清除HCV RNA 作为丙肝治疗的首要目标,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南 丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA 治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈 达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,越来越多不同类型的丙肝患者 纳入临床规范治疗范畴,约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；隐匿性丙肝HCV RNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止,庄辉. 全国丙肝论坛.,各国指南均推荐的首选用药 PEG-IFN+利巴韦林,2004年中国指南、 2009年美肝会指南 慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林2011年欧肝会指南 慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症,绝对禁忌症 未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状 未获控制的自身免疫性疾病 ChildPugh B级或更高 孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇 严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD,相对禁忌症 血象指标异常 (男性Hb1.5 mg/dl 显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾病 肝硬化失代偿期治疗应谨慎,J Hepatol, 2011.,2018/9/3,13,推荐初始HCV治疗的治疗方案,Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse rates Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.,2018/9/3,14,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,2018/9/3,15,目前丙型肝炎治疗疗程,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常 规治疗,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,利巴韦林 (RBV)mg/天800-1400800,2018/9/3,16,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2018/9/3,17,PEG IFN /RBV治疗初治基因1型丙肝比较,2018/9/3,18,IDEAL研究 (N=3070),N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/9/3,19,IDEAL研究设计(N=3070),N=1019 PEG IFN -2b 1.5g/kg/周 + RBV 800-1400 mg,N=1016 PEG IFN -2b 1.0g/kg/周 + RBV 800-1400 mg,N=1035 PEG IFN -2a 180g/周 + RBV 1000-1200 mg,筛 选,24周 随访,24周 随访,24周 随访,N Engl J Med 2009;361:580-93,三组病人基线特征相同 (N=3070),2018/9/3,21,病毒学应答, 8* (显著差异) (95% CI -13.2%, -2.8%),HCV RNA阴性%,2018/9/3,22,60,黑人,白人*,44,44,44,40,26,23,17,20,PEG-2b 1.5 g/kg/wk,PEG-2b 1.0 g/kg/wk,PEG-2a 180 g/kg/wk,SVR (%),0,美国白人与黑人的SVR,N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/9/3,23,空腹血糖与SVR,N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/9/3,24,第12周达到cEVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 cEVR: 第12周 HCV RNA阴性,N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/9/3,25,第4周达到RVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异,N Engl J Med 2009;361:580-93,缓慢应答者: 第12周HCV RNA(+), 24周() 延长疗程至72周： 提高SVR，降低复发率,标准48周疗程的SVR,Sulkowski,l. EASL 2009,PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者,病人特征: 基因1型, 初治丙肝患者, 48%难治的美国黑人 ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30% BMI30,HCV RNA(+) 且 2log n=86,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 +按体重 RBV ，治疗 48 周,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周+ 按体重RBV，治疗 72 周,第12 周,利巴韦林(RBV)按体重给药 800 -1,400 mg/天,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007,60,40,20,10,0,ETR,SVR,50,(%),45%,18%,48%,38%,30,48 周,72 周,59%,20%,复发率,P= NS,P=0.03,P=0.04,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007: 1688,PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者,2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN 治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN 联合RBV治疗，特别是对桥接纤维化或肝硬化患者；对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予推荐。,仅依靠优化PEG-IFN 联合RBV的标准治疗，疗效有限。 对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN 治疗缓慢应答者如何提高SVR率？ 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？ 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specific targeted antiviraltherapyfor hepatitis C，STAT-C）,目前在研的主要小分子化合物,Pawlotsky JM. Hepatology 2011 epub ahead of print Zeuzem S. CCO slide set,蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑,33,蛋白酶抑制剂的出现,PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和Telaprevir三联方案,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,Telaprevir相关III期研究 ADVANCE研究（初治患者）,随访 24 周,随访 24 周,随访 24 周,安慰剂 + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,T12/ PR48,Peg IFN-2a + RBV,派罗欣 + RBV,周,48,0,24,12,8,派罗欣 + RBV,No eRVR; Peg IFN-2a + RBV,T8/ PR48,SOC,eRVR; 24周停止治疗/ 随访,非eRVR; 派罗欣 + RBV,eRVR; 24周停止治疗/ 随访,Jacobson IM, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract 211.,TVR组的设定疗程： 患者达到eRVR (第412周HCV RNA维持阴性) 则接受总共24周治疗 患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周,派罗欣 + RBV,非eRVR; 派罗欣 + RBV,慢性丙肝初治患者, G1, N=1095,ADVANCE研究 三联方案可以显著提高病毒学应答,P0.0001,P0.0001,75,69,44,0,20,40,60,80,100,SVR率,患者比例 (%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.,271/363,250/364,158/361,9,9,28,复发率,ADVANCE研究 三联方案的不良事件停药率明显上升,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.,1.4,0.8,0.5,3.3,0,0.6,0,2,4,6,8,