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第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 (3.5 h) (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs),解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用,而无抗炎之作用。,第一节 解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常,而正常者无影响。前列腺素(prostaglandine,PG )是导致发热的物质,因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。,发热也有其他因素,主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛(钝痛)起作用,对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。本教材将水杨酸类,苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。,水杨酸类 乙酰水杨酸(阿斯匹林,Aspirin),2-(乙酰氧基)苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,是水杨酸类的代表。水杨酸1838年从植物中提取获得,1860年合成,1875年应用于临床。1899年开始应用Aspirin,其镇痛作用比水杨酸小。,当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后,又回过头来研究水杨酸的各种盐类,酯类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯(Benorilate)等。,结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍,作用时间长(8-12h), 刺激性小,已收入多国药典。,aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成,具备预防血栓形成的作用,大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪,仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时,引起胃肠刺激,甚至胃出血,主要是游离羧基的作用。,阿司匹林易水解, 受pH影响很大,氧化后颜色逐渐加深,由粉-红-黑。,Aspirin的水溶液加热放冷,与三氯化铁溶液反应,呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。,阿司匹林的合成,本品合成常产生的杂质有三种: 1.水杨酸; 2.乙酰水杨酸酐。3.酯类(三种);,乙酰水杨酸酐,可引起过敏,含量不能超过0.003%,原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯,与原料醋酸酐酰化,成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠,药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。,2. 苯胺类 对乙酰氨基酚,扑热息痛(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯胺(acetanilide)具有解热镇痛作用,后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用,为了降低副作用,醚化后产物非那西丁(Phenacetin), 曾用于临床,与扑热息痛,咖啡因成复方名为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁,目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤,安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。,合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应,55-75%与葡萄糖醛酸结合,20-24%与硫酸结合,少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。,与三氯化铁呈色,药典规定应检查对氨基酚,
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