中药药理学,第十五章 活血化瘀药,1了解活血化瘀药的含义、分类；掌握活血化瘀药的主要药理作用。 2掌握丹参、川芎的的主要有效成分、功效、药理、临床应用和不良反应。 3熟悉莪术、姜黄的主要药理作用。,2,第一节 概述,活血化瘀药是指能疏通血脉、祛除瘀血，临床用于治疗血瘀证的药物。分为活血止痛、活血调经、活血疗伤、破血消徵。,3,血瘀证的现代研究血液流变学异常：浓、粘、凝、聚。血液流变学异常往往是由于微血管内皮细胞损伤和受损伤细胞释放生物活性物质（如组胺、5-HT、缓激肽类等物质）使血管通透性增高，血浆大量渗出，造成血液浓缩，红细胞聚集，粘性升高，血流减慢，使血液流变学发生改变。,4,微循环障碍：常有微血管血流缓慢，血液浓缩，血流淤滞，微血管内血栓形成而导致微血管缩窄或闭塞而阻塞了微循环通路；另一方面由于纤维蛋白降解物产生增多，增强组胺、激肽类物质作用，微血管扩张，通透性增高，血浆大量渗出，可造成局部血液浓缩，动性升高，致使血管内红细胞聚集。,5,血流动力学异常：表现为心血管功能障碍。心脏射血功能降低，心输出量减少。某些器官血管痉挛、狭窄或闭塞，血管阻力增加，器官血流量减少。全身或局部器官供血供氧不足。,6,血瘀证常见于心肌梗死、脑血栓形成、血栓闭塞性脉管炎、视网膜血管阻塞等血栓闭塞性疾病。,7,1. 改善血液流变学、抗血栓形成,活血化瘀药及其复方一般均能改善血瘀病人血液的浓、粘、凝、聚状态。其中以丹参、赤芍、川穹、蒲黄等作用更为明显。,8,抗血栓的作用机制,抑制血小板聚集：活血化瘀药可改善血液流变学特性，因而减少了血小板的粘着和聚集；可降低血小板的表面活性，抑制血小板聚集。赤芍、鸡血藤、当归、川芎、红花、益母草、水蛭、三棱、莪术及以活血化瘀药为主组成的复方都能非常显著地抑制由ADP诱导的血小板聚集作用，有的还能使已聚集的血小板发生解聚。,9,增加纤溶酶活性：某些活血化瘀药，如益母草、赤芍、丹参、桃仁、红花等，可通过增加纤溶酶活性，促进已形成的纤维蛋白溶解而发挥其抗血栓作用。,10,2. 改善微循环,活血化瘀药改善微循环作用表现在以下几个方面：改善微血流：使流动缓慢的血流加速，改善血液的浓、粘、凝、聚倾向。如丹参活性成分丹参酮能明显改善小鼠耳廓微循环障碍，使细动脉、细静脉管径增加。,11,改善微血管形态：缓解微血管痉挛，减轻微循环内红细胞的淤滞和汇集，微血管径顶瘀血减少或消失，微血管轮廓清晰，形态趋向正常。降低毛细血管通透性，减少微血管周围渗血。,12,3. 改善血流动力学,多种活血化瘀药物都可扩张冠状动脉、增加冠脉血流量，还能扩张外周血管，降低外周阻力，增加器官组织血流量，因此具有改善心功能和血流动力学的作用。,13,丹参、川芎、桃仁、益母草、水蛙、莪术、延胡索、穿山甲等均有不同程度的降低下肢血管阻力和增加器官血流量的作用。对不同部位的血管，不同的活血化瘀药选择性作用强度不同。,14,22种活血化瘀药，除苏木外，均能不同程度地增加犬股动脉血流量和降低血管阻力，同生理盐水组比较均有显著性差别。,15,4. 对子宫平滑肌的影响,具有活血调经功能的活血化瘀药常具有加强子宫收缩的作用，如益母草、红花、蒲黄等用于经闭、经行不畅、产后恶露不净等。,16,5. 镇痛,延胡索、乳香、没药等有较强的镇痛作用。,17,6. 抑制组织异常增生,活血化瘀药抑制胶原合成，促进其分解，使增生变性的结缔组织转化吸收。,18,19,第二节 常用药物,20,丹 参,丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的根及根茎。,化学成分,三萜类,甾醇,脂溶性成分如丹参酮、A、B、,水溶性成分如丹参酸A、B、C，异阿魏酸，原儿茶酸，原儿茶醛，-谷甾醇，迷迭香酸等。,异丹参酮,黄酮类,21,1. 与功效主治相关的药理作用,（1）抗心肌缺血 抗心肌缺血作用环节可能包括：扩张冠脉，增加心肌血氧供应；减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量，扩张外用血管，减轻心脏负荷；抗自由基、抗脂质过氧化，保护心肌；抗动脉粥样硬化。,22,丹参抗心肌缺血作用环节可能包括：扩张冠脉，增加心肌血氧供应；减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量，扩张外用血管，减轻心脏负荷；抗自由基、抗脂质过氧化，保护心肌。,23,（2）抗脑缺血,丹参能降低沙土鼠、大鼠缺血所致脑卒中的发病率和死亡率，减轻脑水肿。丹参对缺血后脑组织有明显的保护作用，使缺血后脑组织及线粒体、粗面内质网等超微结构的病理改变明显减轻。乙酰丹酚酸A是丹参有效成分的衍生物，对大鼠大脑中动脉血栓形成有预防作用，可显著降低脑梗死范围，改善行为障碍。,24,可能机制,降低脑组织TXA2的生成；抑制缺血时脑组织兴奋性氨基酸释放；改善脑组织微循环。,25,（3）抗血栓,丹参酮A磺酸钠、丹参素能抑制小鼠、大鼠的体外血栓形成。丹参抗血栓形成与其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有关。,26,丹参素能抗血小板聚集，减少血小板数，抑制血小板TXA2的合成。此外，丹参素对凝血功能有抑制作用，还能促进纤维蛋白降解。丹参素抗血小板聚集作用强于抗凝血作用。丹参用于治疗心绞痛及脑缺血，均与其抗血栓作用有关。,27,（4）改善微循环,丹参注射液有短期增快麻醉犬微循环血流的作用，并可使家兔外周血管血流加速，毛细血管网开放数目增加。,28,（5）促进组织的修复与再生,丹参能促进肝、骨、皮肤等多种组织的修复与再生，其中促进肝组织的修复与再生作用尤其显著。,29,促进骨折愈合，其作用环节包括：,促进骨折组织中钙沉积，骨折部位骨痂形成提前，骨生成细胞分布部位及数量增加； 成纤维细胞除有外形改变外，细胞的蛋白质合成更为旺盛，细胞的正常变性过程也加快，细胞外胶原纤维增多，并进入成纤维细胞的胞质内；,30,增多的破骨细胞出现在不同的骨痂部位，促进骨的改建。丹参能促进成骨细胞样细胞成熟，分泌胶原性物质和碱性磷酸酶，并使钙盐在胶原基质上沉积，形成骨小结节。但丹参浓度过高能导致对成骨细胞样细胞生长的抑制。,31,（6）镇静、镇痛,丹参具有养心安神功效，产生镇静作用。丹参能明显抑制小鼠自主活动，与眠尔通和氯丙嗪合用能增强抑制效果。丹参能增强戊巴比妥钠的催眠效果。丹参能抑制猫丘脑后核内脏痛放电，表明有一定的镇痛作用。,32,2. 其他药理作用,（l）对呼吸系统的影响 解痉作用与阻断平滑肌钙离子内流有关。 （2）对胃肠道的影响 对胃黏膜的保护作用与清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应和提高组织抗氧化能力有关。,33,（3）对肾脏的影响丹参浸膏及丹参提取物腹腔内给药，对腺嘌呤诱发的肾功能不全大鼠，均能降低血尿素氮、肌酐，使肾小球滤过率、肾血流量、肾血浆流量显著增加，肾脏功能明显改善，能显著增加尿中尿素、肌酐、钠和无机磷的排出。,34,（4）对免疫功能的影响 丹参对体液免疫和细胞免疫有抑制作用，丹参注射液能延长小鼠同种异体移植心肌组织的存活期，减轻移植物的毛细血管损伤，保护心肌细胞，减轻免疫细胞浸润，对抗排斥反应。 （5）抗菌、抗炎体外抗菌试验表明，丹参的提取物及隐丹参酮等对金黄色葡萄球菌和其他耐药菌株有较强的抑制作用。,35,小 结,丹参祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功效与抗心肌缺血、抗脑缺血、抗血栓、改善微循环、促进组织的修复与再生，以及镇静镇痛等多种药理作用有关。丹参的有效成分丹参酮、丹参素是其发挥药理作用的重要物质基础。,36,慢性肝炎,冠心病,早用肝硬化,肺心病,脑缺血,现代应用,37,38,川 芎,川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort. 的干燥根茎。,化学成分,川芎根茎含生物碱、挥发油、酚性成分、内酯类及其他成分。生物碱类有川芎嗪（chuanxiongzine）、黑麦碱（perlolyrine）等；挥发油主要成分是藁本内酯（ligustilide）、3-丁叉苯酞（3-Butylidene -phthalide）、香桧烯（Sabinene）；,39,酚性成分有阿魏酸（ferulie acid）、大黄酚（cboic acid）、原儿茶酸（Protocatechuic acid）等；内酯类成分有丁烯基酸内酯、丁基酸内酯等；其他成分还有川芎哚（perlolyrine）、尿嘧啶（uracil）等。,40,药动学,14C-川芎嗪大鼠尾静脉注射后，在血液中生物半衰期为25分钟。大鼠静脉注射盐酸川芎嗪30mg/kg肝脏摄取率最高，其他依次为心脏、脾、脑、睾丸、肺、肾。肌肉、血浆。本品能通过血脑屏障，在脑干分布较多。川芎嗪经生物转化后消除，在体内代谢的主要途径是氧化反应，代谢产物也具有抗血小板聚集作用。,41,1. 与功能主治相关的药理作用,（l）对心肌收缩力的影响 川芎嗪静脉注射对麻醉犬有强心作用。大剂量川芎嗪静脉注射，能显著抑制麻醉猫心肌收缩力和心脏功能川芎嗪对离体豚鼠灌流心脏，剂量依赖性地抑制心肌收缩力和增加冠脉流量。以上说明川芎嗪对不同种属动物及不同状态心脏的作用不同。,42,（2）扩张血管、降血压,川芎嗪能扩张犬的多种离体动脉条，如股动脉、冠状动脉、肠系膜动脉等，其中扩张股动脉的作用较强。川芎嗪生物碱、酚性部分和川芎嗪能抑制氯化钾和去甲肾上腺素对家兔离体胸主动脉条的收缩作用。,43,（3）抗心肌缺血,川芎嗪抗心肌缺血作用主要与其扩张冠状动脉，增加冠脉流量有关，也与对心肌细胞线粒体的保护作用有关。,44,（4）抗脑缺血,阿魏酸钠可减轻犬心脏停跳复苏后脑缺血再灌注损伤，能降低MDA含量，增高GSH-Px及SOD活性，显示抗氧化作用。,45,（5）抑制血小板聚集、抗血栓形成,川芎嗪能抑制ADP诱导的血小板聚集，对已聚集的血小板有解聚作用。川芎嗪影响血小板功能及抗血栓形成可能是通过调节TXA2/PGI2之间的平衡产生的。川芎嗪抑制TXA2的合成，主要抑制TXA2合成酶，作用呈量效关系，而对环氧化酶活性和PGI2活性无影响，但能增强PGI2样物质对家兔血小板聚集的抑制作用。,46,川芎嗪抗血小板聚集还可能通过阻滞Ca2向细胞内流，以及升高血小板内cAMP含量而起作用。阿魏酸也有明显的抗血小板聚集作用，静脉注射后能抑制ADP和胶原诱发的血小板聚集。还能抑制血小板TXA2的释放。,47,（6）镇静、镇痛作用,川芎挥发油对动物大脑的活动有抑制作用，而对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用，剂量加大则转为抑制。川芎水煎剂灌胃，能抑制大鼠的自发活动，对小鼠的作用更明显，还能延长戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间，并能拮抗咖啡因的兴奋。小鼠灌胃川芎嗪有明显镇痛作用。,48,（7）对平滑肌的作用,川芎浸膏能增强妊娠家兔离体子宫收缩；大剂量反而使子宫麻痹，收缩停止。川芎成分丁烯基酸内酯和丁基酰内酯有很强的抑制子宫收缩的作用。阿魏酸与中性成分川芎内酯也有解痉作用川芎嗪对白三烯C4及D4、组织胺、PGF1所致豚鼠离体气管条的收缩作用均有一定的抑制作用，对哮喘的发作有防治作用。,49,2. 其他药理作用,（1）延缓慢性肾损害 川芎嗪能选择性抑制TXA2合成酶活性，使肾组织合成TXA2减少，有效地抑制血小板激活与聚集，不同程度地抑制肾小球系膜细胞增殖及炎细胞浸润，减轻肾小球肿胀，从而减轻肾小球病理损害和保护肾功能。具有钙离子拮抗作用，减轻肾组织“钙超载”所致的组织细胞损伤。,50,（2）对免疫系统的影响,川芎嗪能增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，提高大鼠淋巴细胞转化率和酸性-醋酸萘酯酶（ANAE）阳性细胞的百分率，也能促进小鼠绵羊红细胞（SRBC）抗体的形成。,51,（3）抗肿瘤,川芎可以降低肿瘤细胞的表面活性，使其不易黏附成团而易于在血流中单个杀灭。其溶血栓作用可改变癌症病人血流循环的“高凝状态”，使癌细胞在血流中不易黏着停留、着床，也易于被杀灭。川芎还能改善微循环，增加放射损伤部位血氧供应，抑制胶原合成，有利于化疗药物到达病灶，杀灭癌细胞。,