淋巴瘤的规范治疗 2008年NCCN淋巴瘤治疗指南 第二版,NHL 诊断,体格检查 淋巴结肿大活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.,诊断性活检,初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的,临床可疑的淋巴结,活检,形态学联合免疫组化 必要时,分子遗传学诊断，细胞遗传学/FISH,评估可疑的淋巴结,癌症 v. 淋巴瘤,FNA 联合流式细胞学,可疑的淋巴瘤,癌症,CLL,可疑的淋巴瘤， 阴性或 诊断不明的,寻找原发灶,诊断,分期与治疗,FISH,治疗,基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,患者 活检,mRNA,荧光 cDNA,DNA 微点阵,扫描的 微点阵,bcl6,IRF-4,分层聚类 根据RNA表达模式对肿瘤进行分类,基因表达谱的分析方法,高,基因表达 水平,低,A. 非监督的模式识别,B. 监督模式识别,分层 聚类,基因,肿瘤活检标本,肿瘤活检标本,生存增加,基因 A,基因 B,肿瘤活检标本,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,监督聚类鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达,975 个基因,617 个样本,将来的诊断?,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30,诊断方法,方法,发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系，根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系，对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法(Southern blotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,NHL分期,胸、腹部和盆腔CT 对某些患者进行PET检查 骨髓活检 对Burkitts 淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查 LDH (乳酸脱氢酶),功能成像用于诊断,反映肿瘤生物学特征的成像 PET (FDG或其它放射性药物) 67镓 MRI/MR波谱 (1H、32P),Ann Arbor 分期系统,I期,累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位,II期,累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累,III期,累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累,IV期,弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累,修饰字,E (淋巴外扩散) X (肿块 10 cm),Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.,分类系统,Kiel 分类 根据与正常细胞的关系 国际工作分类 (IWF) 1982年提出 根据预后和形态学 修订的欧美淋巴瘤分类 (REAL) 1994 年提出 根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征 世界卫生组织 (WHO) 1999提出 在 REA基础上更新,Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9. Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146.,主要NHL亚型的地域变化,弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL：诊断和预后,诊断 必查项目： 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。 仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。 确诊的免疫表型指标 石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1或 流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型 石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14),BCEL-1,诊断 必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸部X线，正侧位片 胸部/腹部/盆腔CT 一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片 计算国际预后指数 (IPI) 测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图 -2微球蛋白 (2B类) 乙型肝炎相关检测,在某些情况下有助于诊断的检查 PET扫描 (首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描 (二维和SPECT) 代替 颈部CT 头颅CT或MRI 讨论生育问题和精子储存 HIV 腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤,BCEL-1,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年OS 年龄60(%),5年OS 年龄60(%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄 70 y),组成部分年龄 70KPS 正常值上限结外受累部位 1III / IV期,Advani, R. et. al, ASH 2006,FFS: OS:,低危 vs 低中危 p=0.007* p=0.048*,高中危 vs 高危p=0.006* p=0.010*,IPI 与m-IPI：3 年总体生存,标准IPI,经校正的-IPI,L,H,HI,LI,L,LI,HI,H,I、II期,存在的不良危险因素：LDH升高II期年龄60岁体力状态评分2,非巨块型 (正常 体力状态评分2,与 IPI的区别 无 CS I/II与III/IV 无 无 结外受累部位2被删除,SWOG 8736：根据分期校正IPI统计的总生存,0,3,6,9,12,登记后年数,0,3,6,9,12,0 危险因素,1 或更多危险因素,N,121,280,死亡,14,117,5,-,年的,估计值,94%,71%,0,1,N,121,280,14,117,5,-,94%,71%,20,40,60,80,100,20,40,60,80,100,百分率,0,无进展生存 SWOG-0014,登记后年数,风险例数 复发或死亡 2年估计值 S0014 62 6 94%,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变 结论,CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究,I、II期： 放疗前评估， 复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描 阳性，再次活检,完全缓解或Cru (未证实的CR),部分缓解,未缓解 或 疾病进展,完成既定疗程,完成高剂量放疗 (4045 Gy) 或 自体干细胞移植 或 临床试验 (可包括异基因 干细胞移植),见复发后进一步治疗(BCEL-5) 或 对不适宜化疗的患者进行放疗,放疗前评估,后续治疗,