低分化甲状腺癌,吉米 高原 强子,定义,甲状腺低分化癌是滤泡细胞起源的侵袭性恶性肿瘤，其特点是部分丧失甲状腺分化，形态学及生物学行为介于高分化乳头状癌/滤泡癌和完全去分化的未分化癌之间。,同义词,低分化滤泡癌 实体型滤泡癌 低分化乳头状癌 级乳头状癌 梁状癌 岛状癌 伴原基细胞成分的低分化癌,诊断标准的历史回顾,Sakamoto 等人于1983年研究了日本的258例甲状腺肿瘤，发现那些具有实性、梁状或硬化性生长方式的肿瘤，生物学行为介于乳头状癌、滤泡癌和间变性甲状腺癌之间，他们称伴有这种结构的肿瘤为“低分化癌”，而未考虑肿瘤细胞的其它组织特征 Carcangiu 等人于1984年报道了25例不常见的甲状腺肿瘤。这些肿瘤形成特征性的实性巢状或岛状结构、肿瘤细胞小而一致、具有显著核分裂活性、包膜及脉管浸润、肿瘤坏死。作者认为此肿瘤的形态学和生物学行为介于高分化乳头状癌/滤泡癌与间变性癌之间，命名其为低分化或岛状癌。,2004年WHO分类承认低分化癌是一个特殊的类型，阐明其特征为实性、梁状和岛状结构，侵袭性生长，有坏死和明显的脉管侵犯。 2006年意大利都灵会议诊断标准：同时考虑了肿瘤的生长方式和细胞学特点。此标准与肿瘤生物学行为之间具有较好相关性，相对简单，而且在不同观察者之间具有可重复性。,都灵会议标准,包括以下三个方面： 1. 实性、梁状和岛状结构； 2. 缺乏乳头状癌经典的核特征； 3. 至少出现下列特征之一： a. 扭曲核； b. 肿瘤坏死； c. 每10个高倍视野3个核分裂。,发病率及流行病学,甲状腺低分化癌是一种罕见肿瘤。由于过去诊断标准不统一，确切的发病率较难统计，可能只占甲状腺肿瘤1%以下。 但部分地区发病率较高，如意大利北部的Piemonte 地区，1970年到1980年间，低分化癌约占所有恶性甲状腺肿瘤的4-7% 。 发病年龄比高分化癌平均晚10年，大部分患者平均年龄为55-63岁。 女性与男性之比为2：1。,病原学因素,病因不明； 部分肿瘤由原已存在的高分化乳头状癌或滤泡癌发展而来，其余的则可能为直接发生； 一组报道病例中12%的患者有颈部放射线治疗史，但这两者之间的关系尚未经证实。,发病机制及分子遗传学 低分化癌的发生可能通过三种途径： 1. 乳头状癌的部分去分化； 2. 滤泡癌（包括嗜酸细胞亚型）的 部分去分化； 3. 直接发生，不经过高分化癌阶段。,低分化癌可能起源于原已存在的高分化乳头状癌或滤泡癌的部分去分化，或不经高分化癌阶段而直接发生。去分化可能进一步发展为未分化癌。BRAF和RAS突变可见于高分化癌和低分化癌，说明它们发生于去分化的早期，使得高分化癌细胞更易去分化，很可能要通过附加的突变才能发展为低分化癌，如TP53和-catenin (CTNNB1)基因突变。,低分化癌与其它癌共存: (A) 左侧高细胞亚型乳头状癌，右侧低分化癌； (B)左侧嗜酸细胞滤泡癌，右侧低分化癌。,体细胞突变,低分化癌中的体细胞突变可分为两组： 1. 同时见于高分化肿瘤成分中的突变，因此是低分化肿瘤发生中的早期事件：起始发生高分化肿瘤，并诱发可能导致肿瘤分化进一步丢失的其后添加的分子事件，包括BRAF和RAS突变 ； 2. 仅见于低分化肿瘤成分的突变，因此是该肿瘤发生中的晚期事件：直接使肿瘤发生去分化，包括TP53和-catenin (CTNNB1)突变 。,RAS突变,RAS基因活性点突变发生于约35%岛状生长方式的低分化癌 ，许多伴RAS突变的低分化癌周围含有高分化滤泡癌或滤泡亚型乳头状癌成分，通过显微切割将低分化癌和高分化癌区域分别提取DNA时，两个区域提取的DNA中都可以见到同样的RAS突变，这证实该突变是一个早期事件。,BRAF突变,BRAF突变是乳头状癌的特征，也发生在约15%的低分化癌。大多数有BRAF突变的低分化癌含高分化乳头状癌成分，尤其是高细胞亚型。分别研究两种成分均为V600E突变，这说明它是肿瘤发生中的早期事件。,TP53突变,TP53抑癌基因突变发生于约35%的低分化癌。与RAS及BRAF突变不同，该突变极少见于高分化甲状腺癌，代表了低分化甲状腺癌发生中的晚期事件。由高分化癌到低分化癌再到未分化癌，TP53突变率急剧增加，这说明TP53失活对于甲状腺癌的逐步进展是起决定性作用的，在触发肿瘤去分化中起直接作用。,-Catenin (CTNNB1)突变,-Catenin (CTNNB1) 突变是肿瘤去分化中潜在的另一个晚期事件。一项研究发现29例甲状腺低分化癌中14例有此突变，在未分化癌中发生率高达80%。另一研究中，17例低分化癌未发现CTNNB1的3号外显子突变。出现矛盾结果的原因尚不清楚，可能是因为在病例选择上采用的诊断标准不同所致。,其它遗传学改变,由于PIK3CA及PTEN基因突变导致的PI3K/PTEN/AKT通路激活在低分化癌中的作用尚不清楚。未分化癌中这些基因的改变比高分化甲状腺癌中更为常见，但在低分化癌中尚未得到广泛研究。通过比较基因组杂交（CGH）分析染色体片段丢失和获得，低分化癌中有相对大量改变 , 但是没有哪种丢失或获得是低分化癌特有的。,低分化甲状腺癌与其它类型甲状腺癌中突变的平均发生率,突变基因 乳头状癌 滤泡癌 低分化癌 未分化癌 RAS 10% 45% 35% 50% BRAF 45% 0 15% 25% RET/PTC 20% 0 0 0 PAX8/PPAR 0%-1% 35% 0 0 TP53 0 0 35% 65% -catenin 0 0 25% 65%,临床表现和影像学,患者典型表现为实体性甲状腺肿块，有时候肿物出现多年，近期迅速增大。部分病例可能先发现与局部转移或远处转移有关的症状。患者甲状腺功能正常。低分化癌在核素扫描时一般为冷结节；超声检查见大的、回声不均、边界不清的实性肿物；CT可用于检查浸润程度，常显示为浸润颈部周围组织的大肿块，肺和骨转移在诊断时也常见到。,大体特征,大体检查中，低分化癌常为突破甲状腺包膜的明显浸润性肿物，一些肿瘤可见有部分包膜，但有完整包膜者罕见。肿瘤大小从110cm不等，一般为4-5cm。切面实性，黄棕到灰黄色，常呈多彩外观伴灶性出血、坏死。周围可见质地均一、胶质丰富的区域，对应于高分化滤泡癌或乳头状癌成分，周围甲状腺实质中偶见卫星结节。,低分化癌的大体表现。A. 肿瘤呈浸润性生长，质脆，切面可见出血。大部分包膜被肿瘤侵犯。B、C：肿瘤呈实性、灰白结节状，伴灶性出血及灰黄区域，可能是坏死区。B. 其中可见属于高分化的滤泡亚型乳头状癌成分（箭头）的胶质丰富的棕色结节。,镜检特征,低分化癌的镜下诊断取决于肿瘤部分去分化证据 的检出。 . 结构： 肿瘤呈实性、梁状或岛状生长方式。实性者肿 细胞呈片状，伴数量不等的纤维间质。肿瘤常呈三 种生长方式混合。小滤泡状结构可散在于显著的实 性细胞巢中，但极不明显，常无胶质或含少量胶 质。,低分化癌特征性的生长方式AB实性； CD岛状；EF梁状。,低分化癌的各种结构类型：肿瘤细胞的排列可能从岛状（）、腺泡状（）到实体型，后者多为高级别的低分化癌，易见坏死和核分裂；同一肿瘤内可见混合结构（）。,细胞： 肿瘤细胞较均一，通常较小，胞核小而一致圆形，核膜光滑，染色质较深，散在分布，核仁不明显。尽管核较小，但因为胞浆减少，核浆比较高。部分肿瘤可有较大的泡状核，核仁明显，但核仍较圆，边缘光滑。部分肿瘤也可见到狭长的核，核膜明显不规则，称作扭曲核，但是没有乳头状癌其它的核特征 。,低分化癌的细胞学表现： （A、B）小圆形、深染、均一的胞核； （C、D）轻度增大的、一致的深染的胞核，核膜光滑（C）或小泡状染色质、显著核仁（D）； （E、F）：扭曲的核。一个视野中可见两个核分裂。,3a. 扭曲核 未分化癌的扭曲核较高分化的乳头状癌的核稍小，外形轻度不规则。与乳头状癌核不同的是，这些核较一致，染色质深染、均匀分布，极少见到核沟，没有核内假包涵体。这些指标之下潜在的生物学意义是乳头状癌的细胞去分化，其核失去大部分乳头状癌的特征，但仍保留其不规则的外形。,高分化的滤泡亚型乳头状癌（左）与低分化癌（右）的交界处，显示细胞核处于高分化乳头状癌核特征与低分化癌的卷曲核之间的移行阶段。,3b. 坏死 肿瘤坏死常见于低分化癌，包括那些起源于乳头状癌和滤泡癌者。Carcangiu等人报道的肿瘤中88%可见坏死，而根据都灵的病理学家回顾性研究，97%的肿瘤可见坏死。必须注意的是：一群肿瘤细胞的坏死方能符合此项诊断标准，而非单个细胞的坏死，并且要排除继发于FNA损伤的坏死。,出现坏死与较短的生存期显著相关。,低分化癌中的肿瘤坏死：A：滤泡型生长伴坏死；B：乳头状结构中出现坏死；：实体性生长伴明显坏死；：岛状结构伴散在坏死灶。,低分化癌中的肿瘤坏死：A：细胞巢中央境界清楚的坏死灶。B：广泛坏死，残留血管周围肿瘤组织，坏死（左上）伴机化、纤维化。,3c. 核分裂增多 低分化癌核分裂指数一般较高分化肿瘤者为高。都灵会议标准要求每10个高倍视野至少要有3个或以上的核分裂（400，即40倍物镜及10倍目镜）。之所以选择此核分裂阈值，因为在都灵的病例中，此阈值与较差预后有很好的相关性。,核分裂指数 3 10 HPF 也与生存期显著相关。,低分化癌亚型,低分化癌可进一步分为: . 乳头型： 与高分化乳头状癌共存时，乳头状癌起源明显，但见到扭曲核时也要考虑是否是乳头状癌起源。 . 滤泡型： 明确看到有高分化滤泡癌区域存在时才可肯定其滤泡癌起源。 . 非特殊类型: 具有圆形的细胞核并无高分化癌成分。,伴少量低分化区域的肿瘤,低分化区域通常构成肿瘤的主要部分或肿瘤结节的大部分，但有时候在高分化的乳头状癌或滤泡癌中仅见少量低分化成分。低分化癌代表更具有侵袭性的肿瘤类型，更能决定总体生存率，因此要作为病理诊断报告中的首项，而不管其大小及在肿瘤结节中所占的比例。,扩散和转移,低分化癌通常显示不规则浸润性边界或广基浸润的膨出的边缘。甲状腺外侵犯常见。脉管侵犯可见于90%以上的病例，2/3为广泛浸润。约20%的患者诊断时就有转移，转移到颈部淋巴结，或为肺、骨等远处转移。,免疫组化,免疫组化可用来确立低分化癌的甲状腺滤泡上皮起源。肿瘤常保留Tg阳性，TTF-1、TTF-2、PAX8和CK（CK7、CAM5.2、AE1/AE3混合）亦为弥漫性阳性表达。总的说来，低分化癌的免疫组化Tg /TTF-1/CK表达谱介于高分化癌和未分化癌之间。 TP53表达见于40-50%的病例， Ki-67指数一般在10-30%之间。,(A)Tg阳性仅限于含胶质的小滤泡腔； (B)弥漫性Tg强阳性一般显示在高分化癌区；(C) TTF-1为弥漫性核阳性，但与高分化癌区域相比阳性程度较弱；(D) Ki-67指数10% 。,分子诊断,由于低分化癌缺乏特异性的突变，至今，分子学改变在低分化癌诊断中的作用有限。检测到TP53或-catenin 突变则一般倾向于低分化癌而不是高分化癌，但它们也常见于未分化癌。BRAF和RAS突变除见于低分化癌之外，还可见于高分化癌和未分化癌，但不见于甲状腺髓样癌。,超微结构特征,低分化癌肿瘤细胞在超微结构上仍存在上皮分化的特征。细胞排列呈片状，伴有微绒毛形成的小管腔形成，可见桥粒、中间连接、紧密连接。核轮廓光滑、规则，或不规则并有较深的核裂及假包涵体，后者很可能代表了高分化乳头状癌区域。可见致密分泌颗粒，特别是在那些形成滤泡的细胞中。,针吸细胞学特征,低分化癌针吸标本中细胞丰富，可能有坏死性背景。可见单个细胞及细胞团块。团块呈实性，可出现散在微滤泡结构。细胞具有小圆形均一的核，伴细微分散的染色质和不明显的核仁。胞浆稀少，细胞轮廓不清。一般没有核沟及核内假包涵体，如果有的话则很可能是来自高分化的乳头状癌残余。依据细胞学检查可以怀疑低分化癌，但不能明确诊断。,