中西医结合治疗 帕金森病,焦作市中医院脑病科 谢静红,概念,帕金森病是一个神经系统的疾病。它引起震颤、动作变少、变慢。它主要涉及到多巴胺的系统，它不只是一个运动障碍的疾病，而是也有一些非运动症状。比如说有的是抑郁，有的是便秘，有的是嗅觉障碍，又有神经心理的症状。甚至可以发生痴呆，所以实际上是一个神经系统变性的疾病，累积的是多个系统，其他的神经递质系统都会受到影响。,帕金森病 发病率,60岁以上人群中患病率约为1130/10万，并随年龄增高而增加。,帕金森病病因,遗传因素学说-synuclein基因parkin基因 环境毒物学说MPTP杀虫剂 Diedrin 除草剂 paraquat 遗传因素决定易感性，特定环境毒物暴露后发病,帕金森病病因,神经细胞老化 患者黑质-纹状体的多巴胺神经元老化加速，一旦其数量减少到50%左右，纹状体内多巴胺递质减少80%，则会引起帕金森病症状。 代谢毒物因素感染因素,帕金森病发病机制,线粒体功能障碍互为因果，恶性循环 氧化应激 兴奋性氨基酸毒性作用最后的共同通路 common pathway多巴胺神经元 黑质纹状体通路凋 亡 多巴胺减少,帕金森病的病理改变,Lewy小体 较特征性的病理标志帕金森病患者黑质细胞中存在的一种嗜酸性包涵体,帕金森病临床表现,运动症状 震颤、肌强直、运动迟缓 非运动症状 自主神经经功能障碍感觉障碍睡眠障碍疲劳认知及心理障碍,帕金森病运动症状,起病隐袭病程缓慢发展一侧肢体起病数月或数年后累及另一侧主 征静止性震颤 肌强直 动作迟缓 平衡障碍,帕金森病的表现 震颤,促动肌和拮抗肌节律性收缩一侧上肢远端 搓丸样动作 同侧下肢 对侧肢体 下颌、口唇、 舌头、头部 静止性震颤激动时加重，睡眠时停止主观意志可暂时抑制,帕金森病的强直 促动肌、拮抗肌张力均增高,铅管样强直关节被动运动时，增高的肌张力始终保持一致 齿轮样强直肌张力增高的同时合并由震颤,帕金森病的表现 动作迟缓,小写症 日常生活不能自理 慌张步态 面具脸 吞咽困难，流口水,帕金森病的非运动症状,自主神经功能障碍 便秘小便困难,帕金森病的非运动症状,1、自主神经功能障碍自汗、心慌体位性低血压性功能障碍,帕金森病的非运动症状,2、感觉障碍嗅觉障碍：嗅觉减退可见于90%的PD患者，临床表现为期未识别、气味阈值及气味分辨能力障碍。我国的调查显示：近2/3的PD患者存在气味识辨能力下降。,帕金森病的非运动症状,2、感觉障碍疼痛：在PD患者中疼痛十分普遍，PD患者相关性慢性疼痛的发生率是无PD患者的2倍。PD患者慢性疼痛的发生率为42.5%，伴疼痛的PD患者起病更早，抑郁症状更严重，生活质量更差。PD疼痛的类型：肌肉骨骼疼痛、根痛或神经病理性疼痛、肌张力障碍相关性疼痛、静坐不能坐立不安感导致的疼痛、原发性中枢性PD样疼痛,帕金森病的非运动症状,3、睡眠障碍 睡眠障碍相当常见，发生率约为60%-80%。失眠：一类为入睡困难，另一类为睡眠破碎。入睡困难多因伴发抑郁、焦虑、不安退或服用影响睡眠的抗PD药物如多巴受体激动剂。睡眠破碎多见尿频、肌肉强直、翻身困难、下肢痉挛、疼痛、噩梦等,帕金森病的非运动症状,不宁退综合症 快速眼动睡眠期行为障碍 日间过度思睡,帕金森病的非运动症状,4、疲劳 疲劳在PD患者中发病率极高，约37%-56%的患者存在疲劳，而在PD早期，疲劳患病率就高达30%，疲劳随PD症状加重而恶化。,帕金森病的非运动症状,5、认知和心理障碍 在生存期达20年的患者有80%罹患痴呆，很多患者在诊断初期就发现有认知功能减退，如记忆力、逻辑思维能力下降，很多还在工作的患者发现工作能力不如从前。心理障碍是PD患者早期常见症状，约60%-70%的PD患者合并心理疾病，许多患者在未出现运动症状之前，会先出现抑郁、焦虑及睡眠障碍,帕金森病的诊断标准,震 颤 强 直 动作迟缓疑诊（Possible） 1/3拟诊（Probable） 2/3确诊（Definite）3/3 + 平衡障碍 + 对多巴制剂敏感,帕金森病严重程度评定 目前缺乏客观的生化和仪器指标,UPDRSHoehn and Yahr分级,鉴别诊断,特发性震颤 酒精中毒、焦虑症、甲亢引起的震颤相鉴别 脑炎、脑梗塞、脑萎缩引起帕金森综合症相鉴别 多系统萎缩之黑质纹状体变性、橄榄桥小脑变性、夏伊-德雷格综合症相鉴别 psp,帕金森病的治疗,一般治疗 饮 食:多吃新鲜蔬菜、水果、多饮水、多食含络氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻。 体 疗：尽可能多进行体力劳动、继续工作、培养业余爱好。,PD的药物治疗 一、对因治疗,神经保护治疗一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。,何时开始保护性治疗？,一旦诊为PD，就应开始治疗 如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗,辅酶Q10,证明能改善症状。 6001800mg日，分3次服用,多巴胺激动剂-保护作用机制,没有LD的副作用 激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢 直接的抗氧化作用 受体介导的抗凋亡作用 抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性,二.症状治疗,何时开始症状治疗？ 早期治疗使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。 尽量推迟左旋多巴的治疗减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。,1. 药物治疗,左旋多巴-最有效的治疗药物。 常与周围性多巴脱羧酶抑制剂 合用。,美国LD+卡比多巴=sinemet标准片，水溶片，控释片 欧洲LD+苄丝肼=美多巴标准片，水溶片，HBS,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,服用时间：尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响 使用方法：饭前饭后一小时,近期副作用及处理,恶心、呕吐：或与饭同服 直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,远期副作用,运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 峰剂量异动症 双相异动症肌张力障碍,促使运动并发症发生的因素,使用大剂量LD 长期使用LD 发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生,运动并发症的对策,改用控释片，加用长半衰期的激动剂。加用COMTI 寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动 增加服用次数，每日剂量不变 改用控释剂型，但需增加剂量30% 加用其他药物，减少多巴用量,2. 多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂,国内常用的多巴胺激动剂,溴隐亭,第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物 作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用 临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。,溴隐亭,另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD,普拉克索改善了早期帕金森病的运动功能,Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.,Pramipexole (n=163),Placebo (n=170),Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores,Baseline 31 weeks Pramipexole 18.8 14.1* Placebo 18.8 20.1,*P0.0001,*,Improvement in ADL Total Score at Final Visit,Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.,普拉克索改善了早期帕金森病的生活质量,35 25 15 5 0 5,Pramipexole (n = 163),Week,0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31,Placebo (n = 170),Titration,Baseline,Mean Improvement (%),P0.05, weeks 2-31,普拉克索 作为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍,Total ADL Score “On” Periods,*P=0.004 P=0.01,Total Motor Score “On” Periods,Data on file.,*,Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which sometimes resulted in accidents.,Rondot P, Ziegler M. J Neurol. 1992;239:S28-S34.,泰舒达缓释片单药治疗 改善帕金森病三大主要症状,N=113 90天 泰舒达缓释片200mg/天 安慰剂对照治疗前泰舒达缓释片治疗后 P 0.001,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,D0,D90,D0,D90,D0,D90,运动迟缓,震颤,强直,平均严重程度积分 （Websters 量表）,- 31 %,- 41 %,- 47 %,*,*,*,DR激动剂用药方法,多数医生选择从小剂量开始逐渐确定到适宜剂量，以避免各种近期副作用。,多巴胺激动剂的优缺点（1）,优点 单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效 减少了LD相关的运动并发症的发生率 不产生氧化代谢产物 减少LD用量或不用LD 可能的神经保护作用,多巴胺激动剂的优缺点（2）,缺点 神经精神副作用（幻觉和精神失常） 激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等 镇静作用 不能完全防止LD相关的运动并发症 不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。 不能阻止疾病进展,COMT-I的特点和药动学,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,临床研究运动并发症患者中,加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。 减少了LD用量约16%,使用方法,恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片,COMTI的优缺点（1）,优点不需滴定，易于服用减少“关”期，增加“开”期在对LD有效病人中改善了运动和 ADL积分如在起始服用LD时就加用COMTI可能降低发生运动并发症的危险,COMTI的优缺点（2）,缺点多巴胺副作用，特别是异动症尿色改变托卡朋引起爆发性腹泻托卡朋与肝毒性有关,4.抗胆碱能药物,安坦 2mg bid-tid 苯甲托品 0.5-2mg bid 开马君 5-10mg tid 东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量,