替加环素治疗呼吸机相关性肺炎：来自拉丁美洲替加环素应用注册研究的经验引言 在相当大一部分的患者中， 医院获得性肺炎与机械通气的使用有关，这种情况被 定义为呼吸机相关性肺炎（VAP） ，VAP 患者有 24至 50的死亡率，而且患 者感染的多药耐药（ MDR）病原菌的数量也在增加1。基于这些数据， VAP 管理的主要目标是强调早期、适当、足量的广谱抗生素治 疗，同时避免在降阶梯策略的影响下出现滥用过多抗生素。抗生素使用应基于微 生物结果和临床反应，并应缩短治疗周期以达到最小有效时间2。替加环素是一种新型的甘氨酰环素类抗生素，在体外对各种革兰氏阳性和革兰氏 阴性细菌均有活性， 包括院内感染的耐药菌， 如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 （MRSA） 、 产超广谱 -内酰胺酶（ESBL ） 阳性的肠杆菌，MDR 的鲍曼不动属 3。食品药物管理局（ FDA，美国）批准替加环素用于治疗复杂的腹内感染（cIAI） 、 复杂的皮肤和皮肤结构感染（cSSSI ）和社区获得性细菌性肺炎（CABP ）3， 4。尽管如此，由于替加环素的药理和微生物学方面的优势，医生在因为耐药菌导致 的其他感染增加而束手无策时，也会考虑使用替加环素5，6。替加环素对 VAP 的作用尚不确定，然而，两个观测性研究表明，此类抗生素最 常见的指证最多见于多耐药不动杆菌引起的VAP 5，6。根据这些数据，我们设计了拉丁美洲替加环素治疗VAP 初始应用注册研究数据 库（LatinVAP ） 。这是一个多中心、前瞻的的研究，在医疗机构中评估使用替加 环素的病人的特征和临床预后。此前瞻性观察研究在7 个医院的 10 个重症监护病房（ ICU）中进行，研究起止 时间为 2006 年 2 月 16 日至 2009 年 7 月 23 日。 VAP 的定义使用既定的诊断标 准7。患者入选标准： 患者接受机械通气 3天，存在 VAP 的症状和体征：即影像学有新发现和持久的 浸润性病灶，且合并以下情况中的2 项： 1）体温 38C 或36C ， 2）白血细胞 10,000或4000 mm3;或 3）肉眼可见脓性呼吸道分泌物，和 4）定量培养分离出病原菌 （微生物数量临界值：气管吸出物 106 cfu / ml，支气管肺泡灌洗(BAL) 和mini-BAL 104 CFU / 毫升） 。 所有患者均接受替加环素治疗（初始剂量100 毫克，最后每 12 小时 50 毫克） ， 单独使用替加环素或与其他抗生素联合应用3。病人数据收集采用独特的电子系统（LatinVAP ） ：包括由阿根廷Infectologa Institucional SRL and Tida SRL公 司 设 计 的ClinicalREC网 站 （http:/www.clinicalrec.com.ar ） 。每个 ICU 均有主要研究者，他们均有用于登录电子系统的个人用户名和密码。 记录 VAP 病人的以下数据：- 患者的一般数据： 登记号，性别，年龄， ICU 住院天数，入院时病情严重程度 评估（使用 APACHE 评分和 SOFA 评分） ，多耐药（ MDR）病原体感染的危 险因素。- 感染学数据： 感染的诊断日期 （临床） ， VAP 诊断前的平均 ICU 住院时间，VAP 的临床标准。 替加环素治疗结束后微生物情况和临床预后情况：临床成功（感染 症状和体征部分或完全改善） 、临床失败（感染症状和体征无改善或恶化）和临 床不确定。- 使用抗生素的数据： 替加环素使用的方式，包括 i：经验性治疗 患者有感染的症状和体征，培养结果尚未出来; ii：培养结果指导的抗生素使用病人有感染的症状和体征，培养阳性; iii： 临床感染 病人有感染的症状和体征， 没有培养结果或培养为阴性） 预防性抗生素治疗（定义为病人在替加环素使用前或使用过程中，接 受至少一个剂量的抗生素）细菌鉴定，确认和抗生素敏感性按照临床微生物学程序手册的标准进行8。产 ESBL 的微生物检测和确认根据临床实验室标准研究所确定的标准进行，使用 双纸片测试进行确认9。采用临床和实验室标准研究所（CLSI）确定的纸片扩 散方法对菌株进行测试10。15-微克的替加环素纸片 （Oxoid 公司，英国剑桥） 被用来确定替加环素的敏感性，截断值采用 FDA 推荐使用的标准 （Tygacil 包装 插件 2005 年 6 月，惠氏制药，费城， PA） 。这项研究的实施遵循负责医生的临床常规做法。本研究基于匿名病例注册表方法，既不要求特定药物或其他治疗的处方，也不要 求记录治疗程序或诊断试验， 因此正式的知情同意文件并不需要通过参与机构的 审查。 结果以比例的形式表示。 比例比较时， 两个结尾假设检验差异的p 值 2项目的其他标准， 14例（12）患者未符合其他标准（见表1）。只有80例（68.4）患者在使用替加环素治疗前，采集了呼吸道分泌物送检细菌 培养（ mini-BAL 84 ；气道吸引 11；BAL 5 ）。在 60例（75）患者中， 共95株微生物被分离出来，并被认为是致病菌（见表1）。在这些菌株中，不动杆菌属（59，56/95 ，84对碳青霉烯类耐药）和 MRSA （22，21/95）是最常见的病原菌，其次是铜绿假单胞菌（15，14/95 ）和 产ESBL 的肠杆菌（ 4，4/95）（见表 1）。 11例（1.5）VAP 患者伴发菌血症（呼吸道样本和血液培养有相同的阳性病原 菌）（见表 1）。 除了铜绿假单胞菌，所有菌株均对替加环素敏感。抗生素使用的数据 所有患者（117例）接受了替加环素治疗 （初始剂量 100毫克，随后每12h给予50 毫克），平均治疗天数为12.5天（范围 4-36天）。 我们发现，替加环素作为经验性治疗、 培养指导的治疗和先前抗生素治疗失败的 分别占 45，38.3和16.3。 在先前使用多粘菌素治疗失败的时候，替加环素未被使用（见表1）。52%的患者（ 61/117 ）在住院期间接受了先前抗生素治疗（59/61 例97的患 者治疗时间 3天，2/61例3的患者治疗天数 2 个标准 ; n (%) 58 (49.5) - 不确定14 (12) 治疗的方式n (%) - 经验性治疗45 (38.5) - 培养指导的治疗53 (45) - 初始抗生素治疗失败17 (14.5) - 出现肾功能损伤2 (2) 替加环素应用前呼吸道分泌物培养情况n/total (%) 80/117 (68.4) - mini-BAL6; n (% ) 67 (84) - 气道吸引 ; n (%) 9 (11) - BAL; n (% ) 4 (5) ? 阳性培养结果/所有病人送检培养(%) 60/80 (75) ? 分离菌株 /阳性培养95/60 ? 分离菌株 /所有病人送检培养1.6 不动杆菌菌属.; n/total (% ) 56/95 (54.5) - 碳青霉烯耐药47/56 (84) - 碳青霉烯敏感9/56 (16) -MRSA7; n/total (% ) - 铜绿假单胞菌n/total (%) 21/95 (22) - 肠菌属-产ESBL8.; n/total (%) 14/95 (15) 4/95 (4) 先前抗生素治疗 ; n/total (%) 61/117 (52) - 天数3 days; n (%) 59 (97) 48小时的患者相比，替加环素治疗成功率也没有显著差异(73.3% 22/30 vs 67.4% 29/43 , p= 0.7791) 。24名患者（37）接受了替加环素联合其他抗生素的治疗，这些治疗都具有抗假 单胞菌活性（如多粘菌素，头孢他啶，头孢吡肟，环丙沙星和阿米卡星）。 6例VAP合并菌血症的患者中，只有2例表现出的临床治疗成功（33）。 患者死亡率为 33（24/73），其中包括所有临床治疗失败的病人（N = 22）和2 个符合临床治疗成功标准的病人。poulakou等人的一项纳入 18例VAP患者（有 15例为鲍曼不动杆菌感染）并替加环 素治疗的回顾性队列研究中13，50的患者接受了联合抗生素治疗（7/9使用多 粘菌素， 2/9使用亚胺培南）。总的临床治疗成功率为88（单药治疗成功率为， 联合治疗的成功率为 100）。 在所有刚才提及的观测研究中， 研究使用的替加环素剂量者均是审核批准的剂量 （100mg ，之后 50mg q12h）。为了提高抗生素治疗的含金量，在对病原体和疾病都有深刻和精确认识的前提 下，给予合理的经验型抗生素治疗，才是行之有效的方式。 然而，在临床实践中，抗生素往往在细菌培养结果出来之前就被使用了14。 在我们的研究中，呼吸道分泌物培养的获取率较低（68.4），只有 45的患者 接受了培养结果指导的抗生素治疗。ICU医师应当理解，在开始经验性抗菌治疗前获得微生物培养标本，是我们诊疗 工作中重要的一部分（ 14）。 不动杆菌属 （84对碳青霉烯类耐药） 和MRSA是VAP患者中分离出的最常见的 病原菌。这并不令人惊讶，因为流行病学结果显示，100的患者均有感染 MDR 病原菌的危险因素。本研究的粗死亡率为 33。heyland 等人报道， VAP患者的死亡率为 20至55， 如果患者感染 MDR病原菌，死亡率则升至 76 15。我们的研究中没有特别收集微生物学清除的数据。11例VAP合并菌血症的患者中只有6 例患者满足临床治疗成功的标准。药代动力学研究表明，替加环素适度的血药浓度为（0.630.28毫克/升）3。 虽然我们已经研究了一些患者，但血清中的替加环素浓度过低可能是本研究中 VAP合并菌血症患者治疗效果不佳的原因。由于所有患者均接受镇静治疗，替加环素主要的不良事件 （恶心和呕吐） 未见报 道3。总之，通过本前瞻性队列研究获得的临床成功经验，对于MDR病原菌导致的 VAP 患者来说，替加环素可能是一个可接受的选择。然而，本观察研究还不足以证明这一结论。只有对照临床试验才能为这一新适应 症提供足够的证据。总结目的 ：本研究的目的是评估使用替加环素治疗呼吸机相关性肺炎（VAP）的临床 成功率。方法 ：使用网络报告系统， 收集符合既定的 VAP标准的患者的数据。 研究起止时 间为2006年2月16日至2009年6月23日，来自阿根廷 10个ICU病房的 117例患者 被纳入本研究。结果 ：参研医师报道了 74例（63，95CI =54.08-72.41 ）患者临床治疗成 功。总死亡率为 33（39/117例） 。与入院时 APACHE 评分 15分的患者相比， APACHE 评分 15 分的患者临床治疗成功率明显降低，死亡率显著增加(52.6% 30/57 vs 73.3% 44/60; p=0.0332, and 45.6% 26/57vs 21.7% 13/60; p=0.0108) 。 60例（51）患者存在 VAP的病因。不动杆菌属（ 59; 有84的病例对碳青 霉烯耐药）和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（22）是分离出的最常见的微生 物。11例VAP病人（ 1.5）伴发菌血症（呼吸样标本和血培养标本有相同的病 原菌） 。结论 ：我们的结果显示，对于 MDR病原菌导致的 VAP患者来说，替加环素可能 是一个可替代的选择。 然而，这仅是初步的证据， 只有对照临床试验才能为这一 新适应症提供足够的证据。