1,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,2,一、胆碱酯酶 （cholinesterase, chE),真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞对Ach特异性高 底物：乙酰胆碱，乙酰甲胆碱,假性胆碱酯酶神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠对Ach特异性低 底物：丁酰胆碱，乙酰胆 碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因,3,带负电荷的阴离子部位,丝氨酸羟基酸性作用点 组氨酸咪唑环碱性作用点,ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳共价结合，形成Ach与AchE的复活物,ACh与ChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化ChE,乙酰化ChE迅速水解，分离出乙酸，并使AchE游离，使酶的活性恢复,4,二、抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用 。 根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类： 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明等） 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）,5,抗胆碱酯酶药作用机制,季胺阳离子与AChE阴离子部位结合 羰基炭与AChE酯解部位丝氨酸羟基共价结合,6,（一）易逆性抗AChE药,【药理作用】（-）AChEACh1.M样作用：1）眼 缩瞳，眼内压下降，调节痉挛；2）腺体分泌增加3）平滑肌兴奋 胃肠道、支气管、泌尿道4）心血管系统 ：心率减慢，心输出量减少等,7,【药理作用】,2.N样作用：骨骼肌兴奋抗AChE药+骨骼肌直接兴奋作用； 3.中枢神经系统作用：兴奋中枢，高剂量常引起抑制或麻痹,8,【临床应用】,2、腹气胀和尿潴留新斯的明3、青光眼毒扁豆碱4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒新斯的明等5、阿尔茨海默病他克林原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,表现：受累骨骼肌极易疲劳； 病因：抗Ach受体的抗体； 处理：新斯的明等,1、重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯胺,9,常用易逆性抗AChE药,新斯的明毒扁豆碱,10,新斯的明,【作用特点】 1.与酶结合后形成的氨基甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢 2.选择性高 骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌* 抑制AChE * 直接激动骨骼肌细胞膜上的NM-R * 促进运动神经末梢释放ACh 3.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用,11,4、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持2-4h,5、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排,12,【临床应用】,1 重症肌无力 是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病 病因：患者血清中存在抗Ach受体的抗体，与Ach受体结合后，抑制Ach与受体的结合，从而发生神经肌肉传递障碍 表现：骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可导致呼吸困难 治疗：皮下或肌内注射科迅速改善症状，但一般采用口服给药。,13,2 腹气胀和尿潴留 3 阵发性室上性心动过速 4 非除极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒,【临床应用】,14,【不良反应】,禁忌症：机械性肠梗阻尿路闭塞支气管哮喘,胆碱能危象 (cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力,15,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品为从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已能人 工合成 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后， 使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压,16,特点： 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药2、作用快、强、持久，可维持12天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,17,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,18,19,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点： 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药2、主要用于诊断重症肌无力,20,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效再静脉注射8mg，出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,21,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者,22,加兰他敏(galanthamine)特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,23,地美溴铵(demecarium bromide)特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560分钟使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者,24,他克林(tacrine) 特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好,25,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药,26,常用抗AChE药用途的比较,27,医疗用药类：乙硫磷、异氟磷剧毒类：对硫磷、内吸磷（LD5010mg/kg） 杀虫剂类 高毒类：敌敌畏、甲胺磷（LD5010100mg/kg）中度毒类：乐果、敌百虫（LD501001000mg/kg）低度毒类：马拉硫磷（LD5010005000mg/kg） 战争毒剂类：沙林、梭曼，毒性极大,（二）难逆性抗AChE药有机磷酸酯类,【分类】,28,有机磷农药属有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物，多呈油性或结晶状，色泽由淡黄色至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。,毒物进入人体的途径：主要经过消化道，呼吸道，皮肤粘膜三条途径 毒物的代谢：肝脏内浓度最高 毒物的排泄：24小时经肾脏排出，48小时完全排 出体外 据统计，我国农村和城镇有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首。在中毒死亡患者中，因有机磷农药中毒致死者占83.6%。,有机磷农药概述,29,抗胆碱酯酶作用机制,有机磷的磷原子亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具亲核性的氧原子共价键结合，形成磷酰化AChE,可在几分钟或几小时内“老化”：磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化AChE。此时复能剂也难以使该酶活性恢复，须等待新的AChE出现才可水解Ach，此过程需几周，故中毒后应立即抢救,30,1.急性中毒,轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。死亡的主要原因为呼吸衰竭，继发性心血管功能障碍,【中毒表现】,M样症状（毒蕈碱样）：M-R被激动所表现的症状,N样症状（ 烟碱样 ）：N-R被激动所表现的症状,31,M样症状,眼：瞳孔缩小（针尖样）、视力模糊、眼痛 腺体：唾液腺、汗腺、支气管腺体分泌增加流涎、大汗淋漓、肺部湿罗音 平滑肌：收缩痉挛胃肠道恶心、呕吐、腹痛、腹泻呼吸道胸腔紧缩感、呼吸困难泌尿道膀胱逼尿肌收缩，小便失禁 心血管：心率减慢、心收缩力下降,32,N样症状,N1-R：自主神经节兴奋眼、腺体、平滑肌表现同M样症状心血管系统表现NA能神经效应：血压升高，收缩力增加 N2-R：骨骼肌收缩，肌肉颤动，抽搐，严重的出现全身肌肉强制性痉挛，后期转为抑制，出现肌无力,33,中枢神经系统症状,先兴奋后抑制脑内Ach增加兴奋、不安、惊厥意识模糊、共济失调、谵语、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹血压下降，呼吸消失,34,有机磷中毒临床分级, 轻度中毒：M样症状为主头晕，头痛，恶心，呕吐，出汗，胸闷，视力模 糊，无力等，瞳孔可能缩小。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70-50% 中度中毒：M样症状+N样症状除上述以外，肌束震颤，瞳孔缩小，轻度的呼吸困难，大汗，流涎，腹痛，腹泻，步态蹒跚，神志清楚或模糊，血压可以升高。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的5030% 重度中毒：M样症状+N样症状+中枢神经系统症状除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔针尖大小，肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30%以下。,35,发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中； 表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小 无特效治疗方法,2.慢性中毒,36,【中毒防治】,1.预防 :安全管理，自身防护 2.诊断血中胆碱酯酶活性、毒物接触史、中毒表现 3.急性中毒的抢救（1）清除毒物:脱离中毒环境，去除衣物 敌百虫口服中毒不宜用碱性溶液洗胃 敌百虫在碱性环境中可转化为毒性更强的敌敌畏 对硫磷在高锰酸钾溶液中氧化成毒性更强的对氧磷,皮肤清洗（温水或肥皂水） 洗胃（2%碳酸氢钠溶液）导泻（硫酸镁） 冲洗眼睛（ 2%碳酸氢钠溶液或0.9%生理盐水）,37,（2）支持对症治疗： 重点维持正常心肺功能，保持呼吸道通畅： 呼吸衰竭时，应立即吸氧、吸痰，必要时行气管插管、人工呼吸。有肺水肿者，使用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿。 脑水肿时，使用脱水剂和糖皮质激素。 按心律失常类型及时应用抗心律失常药物 用地西泮控制惊厥 抗休克 维持水电解质、酸碱平衡 保肝、抗生素等内科综合治疗。 危重患者可输新鲜血浆治疗，以促进血中毒素排出及胆碱脂酶活力恢复。,38,（3）解毒药物,1、M-R阻断药：阿托品及早，足量，反复注射。轻度：肌内注射，0.5-1.0mg，2-3次/日中度：肌内或静脉注射，1-3mg，每0.5-2h一次重度：静脉注射，1-3mg，每15-30min一次2、使用特效胆碱酯酶复活药，恢复酶活性,对抗ACh的M样作用，对N样作用无明显改善；大剂量阿托品还能阻断神经节的NN受体，对抗有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。阿托品也能部分解除中枢神经系统中毒症状，使患者苏醒,39,一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶 恢复活性的药物，常用的有： 碘解磷定氯解磷定,胆碱酯酶复活药,临床常用,40,胆碱酯酶复活药作用机制,正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键,直接解毒作用：能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化解磷定,41,氯解磷定,胆碱酯酶复活药中的首选药 稳定，使用方便，可肌内注射或静脉给药作用极快，肌肉注射12分钟即可生效，特别适用于农村基层使用和初步急救复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍不良反应较轻且价格低廉,42,【作用特点】 对骨骼肌作用最为明显，明显减轻N样症状，能迅速制止肌束颤动；对M样作用较差，需与阿托品联合用药对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）有一定改善，可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽搐 效果因有机磷酸酯类不同而异：疗效较好：内吸磷、马拉硫磷和对硫磷疗效稍差：美曲膦酯、敌敌畏无效：乐果 【局限性】 不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与阿托品合用,