autoimmune disease,自 身 免 疫 应答,第一节、概述基本概念自身免疫病分类与特征 第二节、自身免疫病的发病机制 第三节、自身免疫病组织损伤机制 第四节、自身免疫病举例,生理性自身免疫现象；自身免疫病的发生是由于异常的自身免疫反应，是病理性的自身免疫；自身抗体 自身反应性T细胞,自身免疫（autoimmunity）是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。自身免疫病（autoimmune disease，AID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。,一、基 本 概 念,二、自身免疫病的分类与特征 （一）自身免疫病的分类 1 按自身抗原分布范围分类：器官特异性与非器官特异性 2 原发或继发性自身免疫病 3 按病程分类,3 按病程分类,急性局限性-特发性血小板减少性紫癜、急性全身性-EB 慢性局限性-重症肌无力、慢性全身性-SLE,(二）自身免疫病的共同特征,1、 多数自身免疫性疾病病因不明； 2、患者女性多见，发病率随年龄增高而增高，并有遗传倾向； 3、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞； 4 、疾病有重叠现象； 5、病程迁延，发作与缓解交替； 6、免疫抑制剂治疗有一定疗效,器官特异性和非器官特异性自身免疫病的不同特点,人类自身免疫病的致病性自身抗原,第二节 自身免疫病的发病机制,免疫细胞前体,中枢耐受,胸腺,骨髓,自身反应性淋巴细胞凋亡（阴性选择）,外周耐受,耐受破坏/异常,自身免疫性疾病,环境因素,遗传因素,自身耐受的形成和自身免疫病,诱发自身免疫异常的环境因素,1、隐蔽的自身抗原体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）被称为隐蔽抗原（sequestered antigen）。它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。,（一）、自身抗原出现,免疫隔离部位自身抗原的释放,2、修饰的自身抗原：感染、辐射、药物,自身抗原发生改变,抗体、T细胞攻击,3、共同抗原（分子模拟）* A组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原,与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原,分子模拟（molecular mimicry）,共同抗原引起的交叉反应,4、表位扩展,在AID发生过程中，APC摄取组织损伤的碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位递呈给机体自身反应性淋巴细胞克隆，此现象称为“表位扩展”。决定基扩展与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病的发病相关。,（二）免疫应答和免疫调节异常（免疫系统异常）,1、中枢耐受机制障碍* 中枢耐受：克隆选择学说* 胸腺功能障碍阴性选择障碍自身反应性T细胞存活自身免疫病* 举例：重症肌无力、SLE、RA、桥本氏甲状腺炎等。,免疫系统的异常改变,2、外周耐受机制障碍 多克隆刺激剂的旁路激活某些微生物的产物，可直接刺激B、T细胞产生免疫应答。* 超抗原自身反应性T细胞活化* TI抗原自身反应性B细胞活化,超抗原激活T细胞示意图,（A）正常 （B）交叉反应旁路激活,（C）加入药物抗原性质改变 旁路激活, 协同刺激分子表达异常B7分子异常表达提供活化信号2自身反应性淋巴细胞激活自身免疫病, Th1和Th2细胞功能失衡* Th1功能亢进某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS）* Th2功能亢进某些器官非特异型自身免疫病（SLE） MHC-II类分子异常表达提呈自身抗原自身反应性淋巴细胞激活自身免疫病, Fas/FasL表达异常 (遗传缺陷）* 表达过少AICD (激活诱导的细胞凋亡）机制障碍自身反应性T细胞清除障碍自身免疫病* 表达过多（胰岛细胞）CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如胰岛细胞）自身免疫病* 举例：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。,AICD机制抑制T细胞过度活化,CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡,活化的CTL表达FasL AAAAAA,Fas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡,6、个体因素 遗传因素-家族倾向、MHC关联个体遗传背景从二方面影响其对AID易患性： 机体针对特定（自身）抗原能否产生应答及应答的强度受遗传控制，尤以MHC的作用最为重要，此外，自身反应特异性TCR和BCR表达也与遗传背景有关,如HLA II类分子DR3与重症肌无力；许多免疫分子参与免疫应答、免疫耐受、免疫细胞凋亡或炎症反应，若编码这些分子的基因出现异常，可影响自身耐受的维持，表现为对AID易感性。如补体成分C1q和(或)C4基因缺陷,体内IC含量增加,易发生SLE。, 年龄和性别,第三节 自身免疫病组织损伤机制,自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致： 1 自身抗体的作用；II 2 免疫复合物的作用； 3 T细胞的作用； 4 巨噬细胞、NK细胞的作用,自身免疫应答产物及损伤机制,（一）系统性红斑狼疮 （二）重症肌无力 （三）Graves 病 （四）类风湿性关节炎（ RA ）,第四节、临床常见的自身 免疫病举例,系统性红斑狼疮（SLE） 是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病，好发女性，疾病呈渐进性，缓解与复发交替，体内存在多种自身抗体。类风湿关节炎（RA） 本病特征以手脚小关节发病，向心对称性发展，血清和关节滑膜液中出现抗变性IgG抗体，即类风湿因子（rheumatoid factor，RF）以上两种疾病发病机制属III型超敏反应。,SLE 患者,SLE 患者,重症肌无力（myasthenia gravis,MG） 患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，引起以骨骼肌运动无力为特征的自身免疫病。毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease） 患者血清中存在抗促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG型自身抗体。以上两种疾病的免疫损伤机制均属II型超敏反应,Graves病的发病机制,RA（类风湿性关节炎）免疫学异常类风湿因子(RF) 针对变形IgGFC段的抗体;IgM;几乎没有起致病作用,是诊断的重要参考指标.免疫病理因素TH1和M及所分泌的细胞因子是最关键的因素.,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子， IgM类)，形成IC，沉 积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,第五节 自身免疫病的治疗原则,理论上，治疗自身免疫病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受，但迄今尚未实现这一目标。目前，临床干预措施仅限于缓解或减轻AID患者临床症状。近年来，通过对自身免疫病实验动物模型的研究，已在特异性免疫治疗中取得初步进展。,1、预防和控制微生物感染用疫苗和抗生素 2、免疫抑制剂环胞酶素A(CsA) 和FK506。 3、应用细胞因子抗体 4、应用细胞因子受体阻断剂,