中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组,一、危险因素控制,1高血压：高血压是脑卒中和TIA的主要危险因素，中国高血压防治指南指出，血压与脑卒中发病危险呈对数线性关系，基线收缩压每增加10 mm Hg（l mm Hg=0.133 kPa），脑卒中发病相对危险增加49%，舒张压每增加5 mm Hg，脑卒中危险增加46%。我国和日本人群高血压对脑卒中发病影响强度为西方人群的1.5倍。2002年的调查中，中国人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，与以往比较有所提高，但仍处于较差水平。同时期美国高血压的知晓率、治疗率和控制率已经达到70%、59%和34%。,选用何种药物更利于预防脑卒中复发？,MOSES等研究:汇总试验的21094例患者（其中2项研究中包含有4000例脑卒中或TIA患者），钙通道阻滞剂较血管紧张素受体拮抗剂有明显优势。一些荟萃研究也显示，在减少脑卒中事件方面，钙拮抗剂较利尿剂或B受体阻滞剂能更好地减少脑卒中事件。,依普沙坦和尼群地平应用于二级预防来观测脑卒中后的发生率和病死率试验（Morbidity and Mortality After StrokeEprosartan vsNitrendipine for Secondary Prevention),2.糖尿病：血糖控制对2型糖尿病的微血管病变有保护作用，对大中血管病变同样有重要作用，血糖控制不良与脑卒中复发有关（I级推荐，A级证据）百普乐与达美康缓释片对照评估（Action in Diabetes and Vascular disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE）研究发现，严格控制血糖使糖化血红蛋白HbA1c6.50，血管事件的复合终点显著下降。对于糖尿病患者，高血压强化治疗也能使心肌梗死、猝死、脑卒中和周围血管病构成的联合终点事件风险显著降低。尽管大多数研究未达到130/80 mm Hg这一血压控制目标，但流行病学分析提示，在血压降至120/80 mm Hg时心血管事件风险会持续下降。阿托伐他汀糖尿病合作研究（Collaborative AtorvastatinDiabetes Study，CARDS）显示：至少有1个危险因素（视网膜病、蛋白尿、吸烟或者高血压），且低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平160mg/L，而无心血管疾病史的2型糖尿病患者，使用他汀类药物可以使脑卒中的发生率降低。医疗研究委员会与英国心脏病基金会心脏保护研究（HeartProtection Study，HPS）显示，糖尿病患者5963例中，在现有最佳治疗之外加用他汀类药物可以使脑卒中的发生率降低。,3脂代谢异常：胆固醇水平与缺血性脑卒中相关性较大。降低胆固醇水平主要通过行为生活方式改变和使用他汀类药物。包括各种降脂治疗（包括他汀类药物、氯贝特、烟酸、胆汁酸多价螯合剂、饮食）的大型荟萃分析显示，只有他汀类药物可以降低脑卒中的危险，他汀类药物可以预防全身动脉粥样硬化性病变的进展，降低脑卒中复发风险。 强化降低胆固醇预防脑卒中（Stroke Prevention byAggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究发现，强化他汀类药物治疗可显著降低脑卒中和TIA的相对危险。尽管他汀类药物治疗组患者的出血性脑卒中有所增加，但致死性出血性脑卒中则没有明显增加。且作为一级预防的药物，长期的他汀类药物治疗在心脑血管显著获益的同时并不显著增加脑出血的风险。,二、大动脉粥样硬化性脑卒中患者的非药物治疗,1颈动脉内膜剥脱术：,2颅内外动脉狭窄血管内治疗：,三、心源性栓塞的抗栓治疗,（一）心房颤动2002年发表的抗栓临床试验协作组（Antithrombotic TrialistsCollaboration，ATC）荟萃分析显示，心房颤动患者应用阿司匹林或氯吡格雷抗栓治疗预防脑卒中有效，抗血小板治疗使非致死性脑卒中的危险下降了1/4。2005年公布的期、多中心、平行组、RCT氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with lrbesartan for Prevention of Vascular Events，ACTIVE）的先期试验ACTIVEW的研究结果显示，华法林组比阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板组的主要终点（脑卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年发生率显著低，两组大出血发生率相似。2009年3月公布了ACTIVE二期研究（即ACTIVEA）的研究结果表明，对于不能或不愿接受口服抗凝药华法林的心房颤动患者，氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比单用阿司匹林治疗组，显著减少主要血管事件，大出血发生率和颅内出血发生率显著升高，但是致命性出血和出血性脑卒中则没有显著升高。2006年发表的中国人群华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的RCT结果显示，华法林组较阿司匹林组主要终点发生率显著降低，总病死率两组差异无统计学意义。国际循证医学证据中，心房颤动患者应用华法林预防脑卒中有效而安全的指标国际标准化比值（intemationalnormalized ratio，INR）维持在2.03.0。我国2004年发表的一项华法林对中国人心房颤动患者治疗的安全性和有效性研究证实，中国人华法林抗凝目标INR值应在1.53.0，但需进行大规模的验证。,华法林疗效肯定但治疗剂量范围较窄，需要经常监测INR并调整华法林剂量。,（二）急性心肌梗死和左心室血栓,急性心肌梗死并发脑卒中患者是极高危人群，其心脑血管事件的复发率极高。急性心肌梗死并发脑卒中的危险因素主要是：前壁心肌梗死、高血压、心房颤动、脑卒中病史、高龄等。对该类患者，抗栓治疗进行二级预防是重要而有效的手段。美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）美国心脏协会（American Heart Association，AHA）在急性ST段抬高型心肌梗死治疗指南中推荐尽早使用阿司匹林160325mg/d，并在以后使用阿司匹林75160 mg/d进行二级预防，如不能使用阿司匹林，则考虑使用氯吡格雷75 mg/d或华法林治疗，后者应控制INR在2.53.5。在有左心室血栓的急性心肌梗死合并脑卒中患者中使用华法林抗凝治疗3个月至1年。,（三）瓣膜性心脏病,1风湿性二尖瓣病变：有栓塞事件病史的风湿性二尖瓣病变患者易出现复发性栓塞。多项观察性研究报道了长期抗凝治疗能有效降低栓塞性事件的风险。曾有报道经食道超声心动图检查发现长期抗凝治疗可使左心房血栓消失。ACC/AHA心脏瓣膜病治疗指南（2006年修订版）对于风湿性二尖瓣狭窄患者推荐使用抗凝治疗的适应范围是：（1）二尖瓣狭窄合并心房颤动（阵发性、持续性或永久性）患者。（2）二尖瓣狭窄患者，以前有过栓塞事件（即使是窦性心律）。（3）二尖瓣狭窄患者伴有左心房血栓。,2非风湿性二尖瓣病变：非风湿性二尖瓣病变与脑卒中相关的有二尖瓣脱垂和二尖瓣环钙化。目前尚无关于二尖瓣脱垂抗栓治疗的临床试验。一些观察性研究认为，抗血小板治疗可用于有血栓栓塞史的二尖瓣脱垂患者，抗凝或抗血小板治疗可用于有血栓栓塞史的二尖瓣环钙化患者。ACC/AHA心脏瓣膜病诊疗指南中，对有过TIA的二尖瓣脱垂有症状患者，建议使用阿司匹林治疗（75325 mg/d），对伴有脑卒中病史的患者，建议使用华法林治疗有二尖瓣反流、心房颤动或左心房血栓的患者。 3主动脉瓣病变：曾有尸检报道，在165例钙化性主动脉瓣狭窄患者发现全身性栓塞31例。尚无临床针对主动脉瓣病变与脑卒中和TIA患者进行的RCT资料。 4心脏瓣膜修补术或人工心脏瓣膜：目前尚没有心脏瓣膜修补术和人工心脏瓣膜的患者脑卒中二级预防的专门研究资料。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）关于心脏瓣膜病的指南中要求抗凝治疗的强度要与人工心脏瓣膜的类型和栓塞风险程度相匹配。如对于第1代瓣膜推荐INR指标为3.04.5；而对于二尖瓣的第2代瓣膜则为3.03.5，对于主动脉瓣的第2代瓣膜为2.53.0。美国胸科医师协会推荐对于人工机械瓣膜，目标INR为2.53.0，对于生物瓣膜和风险较低的主动脉瓣双机械瓣膜目标INR为2.03.0。,（四）心肌病与心力衰竭,在涉及心肌病患者合并血栓事件的预防方面，必须抗凝治疗。扩张性心肌病患者的心房心室扩大，心腔内形成附壁血栓很常见，对于有心房颤动或深静脉血栓形成等发生栓塞性疾病风险且没有禁忌证的患者口服阿司匹林75100 mg/d，预防附壁血栓形成。对于已经有附壁血栓形成和发生血栓栓塞的患者必须长期抗凝治疗，口服华法林，调节剂量使INR保持在2.02.5。对于心力衰竭患者，华法林、阿司匹林和氯吡格雷3种药物在主要终点（心肌梗死、脑卒中、死亡）上无明显差异，而华法林组出血事件明显多于其他两组，没有为心力衰竭患者的抗凝治疗提供证据。,四、非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗,非心源性指由于动脉粥样硬化、小动脉闭塞、其他少见病因或病因不明所导致的缺血性脑卒中和TIA。 （一）抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用： 抗血小板治疗能显著降低既往有脑卒中或TIA患者再次严重血管事件的发生率，包括非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和血管源性死亡。 1阿司匹林：阿司匹林501300 mg/d能一定程度上降低脑卒中的再发，但大剂量与小剂量阿司匹林在预防血管性事件方面效果相似，并且大剂量阿司匹林使胃肠道出血的风险增高。 2氯吡格雷：与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者（曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病），其效果可能更加明显。 3双嘧达莫：与安慰剂组相比，双嘧达莫不管何种剂型均不能显著减少血管性死亡事件的发生率，但可以减少血管性事件的发生率，尤其对于脑血管病组。没有证据表明单用双嘧达莫比阿司匹林更有效。 4双嘧达莫+阿司匹林：欧洲脑卒中预防试验2（European Stroke Prevention Study2）发现，与单独应用阿司匹林相比，联合应用阿司匹林（38300 mg/d）和双嘧达莫（缓释片200 mg，2次/d） 能够降低血管性死亡，脑卒中或心肌梗死的危险。 PRoFESS研究显示，阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂与氯吡格雷预防脑卒中及血管性事件疗效相当；但阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂的主要出血事件（包括颅内出血）风险显著高于氯吡格雷。头痛是阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂常见的不良事件，可降低患者依从性。 5氯吡格雷+阿司匹林：近期有TIA或缺血性脑卒中的高危患者用阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林的对照研究（Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone after Recent Ischaemic Stroke or Transient lschaemic Attack in Highrisk Patients，MATCH）表明，与单用氯吡格雷相比，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗在减少缺血性脑卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院组成的联合终点或者任何次要转归指标方面没有显著益处。联合治疗组发生严重出血的风险显著高于单用氯吡格雷组。12个月内曾发生急性冠状动脉事件或行冠状动脉支架植入术的患者，联合应用氯吡格雷和阿司匹林能够降低新发血管事件的风险。 6新型抗血小板药物：三氟柳与西洛他唑组、阿司匹林与三氟柳组严重血管事件发生率差异无统计学意义，三氟柳组出血事件发生率显著低于阿司匹林组。,（二）抗凝药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用,华法林一阿司匹林复发性脑卒中研究（WarfarinAspirinRecurrent Stroke Study，WARSS）发现，华法林（INR l.42.8）与阿司匹林（325 mg/d）在预防脑卒中复发和死亡方面差异无统计学意义。WASID研究证明华法林（目标INR 23，平均2.5）与阿司匹林对于血管造影证实颅内动脉狭窄超过50%的患者，两组在主要终点事件（缺血性脑卒中、脑出血、非脑卒中性血管性死亡）发生率上无明显差异。非心源性缺血性脑卒中患者口服抗凝药物的效果并不优于阿司匹林，且增加出血风险。对于开始服用抗凝药物最佳时机的选择，尚有争论。发生TIA或轻微脑卒中后的患者可以立即应用，但是对于神经影像学提示存在严重梗死（例如超过大脑中动脉供血区1/3）的患者，应在数周后（4周）开始使用，这一点必须个体化。存在主动脉粥样硬化，基底动脉梭形动脉瘤或颈动脉夹层的患者应用抗凝药物治疗可能有益。,