冠心病防治中降低LDL-C 为首要目标,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病 多因素即为危险因素（risk factors) 冠心病危险因素包括两大类： 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄 可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖,危险因素分类,依强度分类：主要（大）、次要（小） 依性质分类： 因果性（致病性） 易感性 条件性 促发性 伴随性,因果性危险因素的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3 有剂量-效应关系 时相顺序确切 生物学依据充分 不同的研究中，结论一致 真正源于人体试验,冠心病的危险因素诸多,但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。 胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素!,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。 1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。 1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。,胆固醇,胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。TC=LDL-C + HDL-C + VLDL-C,血浆脂蛋白分类,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,VLDL残粒 IDL,VLDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,Lp(a),sLDL,TC与LDL-C间的关系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL-C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L; 计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。 LDL-C约占TC的60%。 TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。 巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,胆固醇与冠心病,一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性: 流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6 (139),9,4,12,18,3.8 (147),4.2 (162),4.4 (170),4.0 (155),4.6 (178),4.8 (186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC mmol/L (mg/dL),胆固醇与冠心病,源于真正的人体试验：大规模临床试验,早期一级预防试验 (19601990),-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,早期二级预防试验 （19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P0.001,%+,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,北欧辛伐他汀生存研究(4S),Lancet, 1994;344:1383,对象：4444例35-70岁心绞痛与心肌梗死 者，TC5.5-8.0mmol/治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）或40mg/d(37%),要求使降至5.2-3.0mmol/L随访：5.4年,4S血脂变化结果,治疗组 TC 25%LDL-C 35%TG 10%HDL-C 8%,Lancet, 1994;344:1383,4S终点结果,Lancet, 1994;344:1383,冠心病事件复发研究 (CARE) 对象：4159例6.2mmol/l有心肌梗死史者（男3583，女576，平均年龄599岁） 治疗：普伐他汀40mg/天随访：年,CARE血脂变化结果治疗组 TC 20%LDL-C 28%TG 14%HDL-C 5%,CARE终点结果致死性CHD事件与再发心肌梗死减少24% 脑血管意外事件减少31% 非心血管事件总体死亡率和发生率两组间 无显著性差异,普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID),对象：9014名有心肌梗死（64%）或不稳定心绞痛史（36%）者，31-75岁，平均TC 5.8mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L HDL-C 0.9mmol/L。治疗：普伐他汀40mg/d随访：6.1年,LIPID血脂变化结果治疗组 18%LDL-C 25%TG 12%HDL-C 6%,LIPID终点结果治疗组冠心病死亡相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。,-20,-26,5,-33,-22,-31*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,* P0.0005. P=0.042. P=0.051.,研究对象: 6,595 男性 年龄范围: 45-64 岁 平均基线 TC: 272 mg/dL 平均基线 LDL-C: 192 mg/dL 观察时间: 5年 干预: 普伐他汀： 40 mg/day,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性心肌梗死/冠心病死亡,冠心病死亡,所有原因死亡率,WOSCOPS: 西苏格兰冠心病一级预防试验,%+,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,他汀类重要临床试验,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 胆固醇高,冠心病+ 胆固醇 不高,无冠心病 胆固醇高,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 胆固醇不高,在冠心病防治史上具有里程碑意义 的项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物。 追踪观察时间长。 治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。 冠心病死亡率和致残率显著下降。 未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。,PI=安慰剂; Rx=治疗组Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 4S Study Group. Lancet. 1995;345:1274-1275. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. Tonkin A. Presented at AHA Scientific Sessions, 1997.,随访平均 LDL-C浓度 (mg/dL),他汀类临床试验中冠心病事件 与LDL-C相关性,0,5,10,15,20,25,30,90,110,