第十一合成抗菌药和抗病毒药 Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents,合成类抗菌药 抗结核病药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物,根据治疗作用分为：,化学治疗药,化学治疗（Chemotherapy),定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗 (简称化疗）。,化学治疗药（Chemotherapy Agent)是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性；而对宿主细胞无害的化学物质。包括抗微生物感染药物；抗肿瘤化学治疗药物；抗病毒药抗寄生虫药物。,1. 抗菌药物常用概念,抗菌药物 抑菌药 杀菌药 抗菌谱 广谱 窄谱 抗菌活性：强、弱,微生物 细菌 病毒 病原体 螺旋体 支原体 宿主 真核细胞 原核细胞,抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。,抗菌药物概述,一些微小的低等植物和某些介于动植物间的生物的总称。包括细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原体、单细胞藻类等。绝大多数微生物的个体都须用显微镜甚至电子显微镜才能看到。微生物遍布于空气、水、土壤、各种有机体和生物体内和体表。特点是繁殖快和具有多样的生命活动类型。微生物对自然界中物质转化和循环起着重要作用。在农业（如细菌肥料、发酵饲料等）、医药工业（如抗菌素、疫苗等）、酿造工业、食品工业及石油工业（如探矿等）等方面，有广泛的意义和作用。部分微生物能引起动植物和人类的传染性病害，直接或间接危害人类。,细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原体等。,微 生 物,细菌:,微生物的一大类。大小约一至数微米，呈球形、杆形、弧形、螺旋形或长丝形。有的具有芽孢、鞭毛或荚膜。以二等分分裂繁殖为主。除部分自氧细菌外，多营腐生或寄生生活。遍布于土壤、水、空气、有机物质中及生物体内和体表。,一类介于细菌与原生动物之间的微生物。呈螺旋状。腐生或寄生生活。使人致病的有黄疸出血性钩端螺旋体（也可使鼠、狗、猪等致病）、梅毒螺旋体、回归热螺旋体等。,螺旋体：,植物界中较低等的一门。菌体为单细胞或由菌丝组成；均不具有叶绿素、腐生或寄生生活。有些种类与藻类共生形成地衣。广布于自然界。同细菌共同分解有机物质，对自然界的物质循环和绿色植物的营养起着重要作用。现代医药工业和食品工业等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）进行发酵生产；有些抗菌素（如青霉素）就是青霉菌的产物。,病毒：,没有完整的细胞结构，体积微小，有一定形状，只能在一定种类的活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生、干扰等生物现象的感染体。多数只在电子显微镜下才能观察到。基本的化学组成为核酸和蛋白质，但某些病毒尚含有脂类、多糖及无机盐类等。病毒能引起人和动植物的病害，如：人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。,真菌：,微生物的一类。美国病理学家立克次首先描述，故名。体积微小，介于细菌和病毒之间，在普通显微镜下刚可见到，呈多种形状。不能在一般培养基上生长，只能在代谢不旺的活细胞内甚至反之。在自然界中多寄生于各种啮齿类动物内。一般以节肢动物（虱、蚤、羌螨等）为传播媒介，引起人类和动物的疾病，如斑疹伤寒。,立克次体：,支原体：,一种微生物，曾称“胸膜非炎样生物”。比细菌小，没有细胞壁，呈球状或丝状，能在人工培养基中缓慢地生长，是一种能独立生活的最小的生命单位。常寄生在人、畜的上呼吸道和泌尿生殖道中。已证实对人有致病性的仅肺炎支原体一种，是肺炎支原体性肺炎的病原体。,病原体：,也称“病原物”。能引起疾病的微生物和寄生虫的统称。在微生物中有细菌（痢疾杆菌）、支原体（如肺炎支原体）、病毒（如流行性感冒病毒）、立克次体（如引起斑疹伤寒的普氏立克次体）、真菌（如黄癣病的霉菌）；在寄生虫中有原虫（如疟原虫）、蠕虫（如蛔虫）等。,革兰氏阳性菌（G）、革兰氏阴性菌（G） ：,鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。,也称寄主，指病毒、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫、昆虫等寄生物所寄生的植物、动物或人。寄生物寄生在宿主的体内或体表，往往损害宿主，使之生病，甚至死亡。,核质与细胞质之间不存在明显核膜的生物的总称。如细菌、病毒、支原体、蓝藻等。其染色体由核酸所组成。,原核生物：,核质与细胞质之间存在明显核膜的生物的总称。其染色体由核酸和蛋白质所组成。,真核生物：,宿主：,抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。 抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。,2. 抗菌药物的分类,(1) 根据来源分类:天然产物：分别由细菌、真菌、高等植物、动物等产生的抗菌药物。有机化学合成与半合成：合成抗菌药物。生物工程途径获得的药物：抗生素,（2）根据化学结构分类：-内酰胺类 磺胺类氨基苷类 喹诺酮类大环内酯类四环素类,（3）根据作用机理分类：抑制细菌壁的合成类；抑制细菌膜功能类；抑制或干扰细菌蛋白质合成类；抑制DNA、RNA复制合成类。,（4）根据作用对象分类：抗革兰氏阳性菌类抗革兰氏阴性菌类广谱抗菌药物抗真菌药物抗结核药物,4. 抗菌药物的应用,半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。在几类主要的抗菌药之间比较，-内酰胺类毒性最小，四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环内酯类及喹诺酮类副作用最少。抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐增多，造成了一些临床上“难治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性菌的感染难治。各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物。,定义： 除抗生素外能够有效地抑制或杀死病原性微生物的药物，主要用于治疗细菌感染性疾病。,合成抗菌药分类（按照化学结构）：磺胺类抗菌药物和抗菌增效剂（ Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists ）；喹诺酮类抗菌药物（ Quinolone Antimicrobial Agents ）；唑烷酮类抗菌药物（Antibacerial Oxazolidinone Agents）。,第一节 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents,磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构：,1 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,发现：杜马克（Domagk ）1932年发现百浪多息（Prontosil)能够防止链球菌和葡萄球菌感染,并首次应用临床。获得1939生理或医学奖。,体外和代谢研究：,无活性,有活性,1.1 发展概述,发展：磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，如：,发展：50年代，临床上应用的新型磺胺药物，药物溶解性增加，抗菌谱广，半衰期长，对肾毒性和副作用降低。如磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole SMZ）。,磺胺药物抗菌增效剂：是与抗菌药物一起使用时，所产生的疗效远远大于分别给药的作用总和。如甲氧苄啶。,二氢叶酸,二氢叶酸 合成酶,二氢叶酸 还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸 合成酶,二氢喋啶 焦磷酸酯,磺胺药物 作用部位,抗菌增效剂 作用部位,1.2作用机理和构效关系,叶酸,作用机理： 磺酰胺药物取代对氨基苯甲酸生成伪二氢叶酸。Wood-Fields的代谢拮抗学说。磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗反应，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。人体可以从食物中摄取二氢叶酸，不受磺胺药物影响；而微生物等必须自身合成二氢叶酸，对磺胺药物敏感。,磺胺类药物抗代谢学说建立，对药物化学理论研究开辟了新途径。建立了代谢拮抗（metabolic antagonism）创制新药的新方法。代谢拮抗：是设计与生物体内基本代谢物的结构有相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞生长。主要用于抗菌药物、抗病毒药物、抗癌药物和抗疟疾药物设计中。,1.2 作用机理和构效关系,构效关系，课本P407。,1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。 2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。 3.将-SO2NH2基团N上连接单取代吸电子基团时，保留并增强抗菌活性；双取代时抑菌作用降低直至消失。,构效关系，课本P336。,4、4-氨基N可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、NO2-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而被C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此，保持4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。 5、N， 4-N均被取代时，如果4-氨基N上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用。,1.3 代表药物,磺胺嘧啶,结构和化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide 性质： 两性酸碱，稀盐酸、强碱中溶解。 Sulfadiazine钠盐水溶液；吸收空气中二氧化碳，析出沉淀。,性质： 1磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。 2磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应（重氮化-偶合反应） 3磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。,用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）SMZ,4氨基N-(5甲基异噁唑-3-基）-苯磺酰胺 4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene sulfonamide,性质：与磺胺嘧啶相似，但其酮盐为草绿色沉淀。 用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。,1.4 抗菌增效剂,抗菌增效剂指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,发现： 5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物；对二氢叶酸还原酶的抑制作用；对G+和G-具有广泛的抑制作用 。,美替普林,溴莫普林,二氢叶酸,二氢叶酸 合成酶,二氢叶酸 还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸 合成酶,二氢喋啶 焦磷酸酯,磺胺药物 作用部位,抗菌增效剂 作用部位,作用机制,可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 ： 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻； 影响辅酶F的形成； 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。,对人或动物与微生物选择性：对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱 ；人和动物的影响很小毒性较弱,与磺胺类药物联用增效的机制： 使细菌代谢受到双重阻断； 抗菌作用增强数倍至数十倍； 使对细菌的耐药性减少。,代表药物：甲氧苄啶（Trimethoprim）(TMP),