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恶性肿瘤的化学治疗,中山大学肿瘤医院内科 梁 颖,肿瘤化疗发展的成绩,A. 若干不治之症变为可治之症:淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等,B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意,但已有进步乳腺癌、 非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等,C.辅助化疗降低复发率,改善疗效乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等,D. 新辅助化疗提高切除率,减少伤残乳腺癌、直肠癌、喉癌等,50年来肿瘤化学治疗 不断进步的启示不应持悲观、无所作为的消极态度,概 念,肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞,是一种全身性的治疗手段与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学有本质的不同,是肿瘤综合治疗重要手段之一,人 肿瘤 药物之间的关系,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,化 疗 发 展 史,50年代 合成CTX及5-Fu有效抗肿瘤药物的合成第二个里程碑,60年代 肿瘤细胞动力学 药代动力学大部分目前所用的抗癌药已发现急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈,20世纪40年代 氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端,70年代 DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成;化疗方案日趋成熟第三个里程碑,80年代 生物反应修饰剂;抗药性的探索;5%肿瘤患者可治愈,90年代 新抗癌药进入临床;多药耐药基因发现;生物治疗;基因治疗;疗效进一步提高,化 疗 发 展 史,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类,氮芥类:氮芥、环磷酰胺,异环磷酰胺,苯丁酸氮芥(瘤可宁),苯丙氨酸氮芥(美法兰) 亚硝脲类:CCNU,BCNU,Me-CCNU 烷基磺酸钠:马利兰 三嗪类:氮烯咪胺 乙烯亚胺类:噻替派 金属盐类:顺铂,卡铂,草酸铂,1 烷 化 剂,l 机制:释放活泼烷化基团, 通过烷化作用与DNA分子形成交叉联接, 或在DNA分子和蛋白质间形成交联, 细胞死亡,1 烷 化 剂,l 种类:环磷酰胺(CTX)、氮芥、亚硝脲类、顺铂(DDP)、 卡铂、草酸铂 l 机制:释放活泼烷化基团,通过烷化作用与DNA分子形成交叉 联接,或在DNA分子和蛋白质间形成交联,细胞死亡,烷 化 剂,周期非特异性(对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性), 作用强,浓度依赖性 毒性:主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致癌、肾毒性、呕吐 适应症:淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤,叶酸拮抗剂:甲氨蝶呤 嘧啶类: 5-氟脲嘧啶,卡培他滨 胞苷类:阿糖胞苷,吉西他滨 ,氟达拉滨 嘌呤类:6-巯基嘌呤,2 抗代谢类,种类,2 抗代谢类,作用机制- 化学结构与正常代谢物相似,竞争抑制核酸代谢的主要酶,取代DNA或RNA合成所需的前体物质,从而影响DNA合成- 主要干扰核酸的合成, S期细胞作用最大周期特异性,对非增殖细胞作用很小- 剂量提高曲线变平,对干细胞无作用,骨髓抑制短而轻, 种 类:氨甲喋呤(MTX)、氟脲嘧啶(5Fu) 阿糖胞苷(Ara-C)、羟基脲(HU) 吉西他滨(GEM)、氟达拉滨(Fludarabin) 机 制:干扰核酸代谢而影响DNA合成 MTX 二氢叶酸还原酶(DHFR) 5Fu 胸苷酸合成酶 ( TS ) HU 核苷酸还原酶 Ara-C 抑制DNA多聚酶 周期特异性(S期),作用较弱, 时间依赖性 毒 性:主要粘膜炎 适应症:血液肿瘤、消化道肿瘤,抗代谢类,3 抗 肿 瘤 抗 生 素,l种 类:阿霉素(ADM)、柔红霉素、表阿霉素、 博莱霉素(BLM)、更生霉素(Act-D)、 丝裂霉素(MMC) l机 制:蒽环类:嵌入DNA相邻碱基,影响模板功能,抑 制RNA 的生成,抗 肿 瘤 抗 生 素,l 种 类:阿霉素(ADM)、柔红霉素、表阿霉素、 博莱霉素(BLM)、更生霉素(Act-D)、 丝裂霉素(MMC) l 机 制:蒽环类:嵌入DNA相邻碱基,影响模板功能, 抑制RNA 的生成 BLM: 直接使DNA单链断裂MMC: 与DNA交叉联结 l 周期非特异性,抗瘤谱广 l 毒 性:蒽环类心脏毒性,BLM肺纤维化,骨髓抑制 l 适应症:淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂,微管蛋白抑制剂作用机理,干扰微管蛋白合成:长春碱类干扰微管蛋白解聚:紫杉类,使有丝分裂停止,微管蛋白抑制剂,长春花碱类,抗有丝分裂与微管蛋白结合,阻止微管聚合和形成, 细胞分裂停止在中期,干扰细胞增殖 包括:长春花碱,长春新碱,长春酰胺、失碳长春花碱 常见毒性:神经毒性和骨髓毒性,紫杉类:,抗有丝分裂促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化, 抑制有丝分裂时纺锤体形成 包括:紫杉醇,紫杉特尔(泰素帝) 常见毒性:过敏、骨髓抑制,神经毒性、脱发等,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂,抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂,拓扑异构酶I 抑制剂,包括:喜树碱类如CPT-11,Topotecan 作用机制:干扰DNA复制 副作用:恶心、呕吐、骨髓抑制、严重腹泻等 适应症:肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌,拓扑异构酶II抑制剂,包括:鬼臼类如VP16,VM26 作用机制:干扰DNA复制 毒性:骨髓抑制 适应症:睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类,抗肿瘤药物激素类,雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结合,促进某些激素依赖性肿瘤细胞乳腺癌、前列腺癌生长激素类抗肿瘤药物如: 雌激素受体抑制剂: 三苯氧胺 芳香化酶抑制剂:来曲唑 LH-RH类似物:抑制FSH和LH,负反馈使卵巢功能衰竭,人工绝经,诺雷德,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂抗代谢药抗生素类抗微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类分子靶点类,抗肿瘤药物分子靶点类,癌症发生、发展过程中关键作用的靶点: 细胞膜分化相关抗原(CD20、CD22、CD52、CD117) 表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR) 血管内皮生长因子及其受体 法尼基转移酶 目前临床广泛应用的分子靶点药物: 美罗华、易瑞沙、Erlotinib、C225、AVSTIN、Hercepin等,目前临床广泛应用的分子靶点药物,美罗华:CD20表达的滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤 , 弥漫大B细胞性淋巴瘤 赫赛汀:HER2过表达的乳腺癌 格列卫:慢粒白血病(BCR/ABL),胃肠间质瘤(C-kit) 易瑞沙:EGFR TKI,非小细胞肺癌 Erlotinib:EGFR TKI,非小细胞肺癌 C225: EGFR 抗体, 头颈癌,肠癌 AVASTIN :VEGF抗体 ,肠癌,乳腺癌,肺癌,九十年代以后新药,Paclitaxel(Taxol), 紫杉醇 Docetaxel(Taxotere) ,多西紫杉醇,泰素帝 Gemcitabine(Gemzar),吉西他滨 Vinorelbine(Navelbine),失碳长春花碱 CPT-11, 依立替康 Topotecan ,拓扑替康,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,抗肿瘤药物毒副作用,近期,化疗药物的不良反应及防治,骨髓抑制血WBC的下降:感染(抗菌治疗和G-CSF的应用) 血RBC的下降:贫血(输注RBC和Epo的应用) 血小板下降:出血(输注血小板和Tpo的应用),BLM,L-ASP,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应1. 恶心呕吐 :急性 延迟性 先期性顺铂,阿霉素,预防及处理:化疗前给予5-HT3受体抑制剂皮质激素非药物治疗,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应2. 腹泻与便秘-Fu、MTX、CPT11,处理:止泻剂、缓泻剂对症支持、纠正水电解质紊乱,易蒙停预防感染,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应3. 粘膜炎抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C),抗生素类(ADM、ACTD、MMC),植物碱类(VCR、VDS、VP-16)及大剂量烷化药,预防:保持口腔卫生和营养处理:清洁(生理盐水、碳酸氢钠)润滑(水或油性润滑剂)镇痛(粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等)继发感染者抗炎治疗,化疗药物的不良反应及防治,肝脏毒性大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类等多以ALT升高为主,可逆,处理:停药、调整药物及剂量保肝对症支持治疗定期查肝功能,化疗药物的不良反应及防治,肾及膀胱毒性DDP、MTX、CTX、IFO,预防: 全面评价,选择合适药物处理: DDP 水化、利尿大剂量MTX 予CF解救IFO mesna预防膀胱出血,化疗药物的不良反应及防治,心脏毒性蒽环类(ADM 、柔红霉素DNR),赫赛汀,紫杉醇ADM单药累积量450mg/m2 ,联合用药累积量550mg/m2气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰,处理:调整化疗方案、停药对症治疗检测心功能,心脏彩超,心电图检查,化疗药物的不良反应及防治,肺毒性BLM、MTX、BCNU、CTX,易瑞沙弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化,预防:控制药物总剂量 BLM300mg密切观察、X线、肺功能检查处理:及时停药皮质激素、抗感染、对症支持,化疗药物的不良反应及防治,神经毒性长春碱类、紫杉醇,DDP、草酸铂,处理:密切观察、及时调整药物剂量及时停药草酸铂避免冷接触,化疗药物的不良反应及防治,过敏反应L-ASP、BLM、TAXOL型变态反应,给药后一小时内发生。荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克,处理:用药前做皮试( L-ASP)预先给予皮质类激素,苯海拉明,西咪替丁(TAXOL)备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、 苯海拉明 、 肾上腺素),化疗药物的不良反应及防治,皮肤毒性皮肤色素沉着 ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化 BLM 手足综合征:希罗达,处理:避免日晒、摩擦,停药后可恢复,化疗药物的不良反应及防治,药物外渗ADM、MMC、HN2、VCR等,预防: 注射点选择 (前臂近心侧静脉)深静脉插管化疗,处理: 停止化疗抽吸残留药物相应的解毒药,硫代硫酸钠( HN2)局部止痛消炎(激素),冰敷或热敷,抬高患肢, 理疗,外科治疗。,化疗药物的不良反应及防治,脱发 TAXOL、ADM、CTX,化疗药物的不良反应及防治,远期毒性1. 性腺机能障碍 不育、闭经,发育迟缓烷化剂(HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等)2. 第二肿瘤 停止治疗后2-10年,高峰在5年左右烷化剂、亚硝脲类,处理 正确掌握化疗适应症,儿童避免过度治疗避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,细胞周期动力学,细胞增值周期,
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