中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2015,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1950,1950,1997,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标， 同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者） TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行,准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高,成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单,免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,检测HER2基因扩增的水平,显色原位杂交(FISH）,HER-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差 国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右) 普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测 采用IHC,实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果,HER-2（+）,FISH检测,首次检测 采用FISH,实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-2的 质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2016年第一版.,HER-2检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性 或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会 建议 进行HER-2的重新检测 可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检 方法可以用IHC或FISH,免疫组化检测,HER-2（+）,HER-2(+),HER-2 (+)或 HER-2 (-),HER-2阳性,再进行FISH检测以明确,HER-2阴性,比值2.2,HER-2阳性,结合免疫组化结果确,HER-2阴性,FISH检测,临界值： 1.8-2.2,比值2cm（N=417）,TD（N=107） 曲妥珠单抗（86mg/kg） 多西他赛（75100mg/m2）,PTD（N=107） 帕妥珠单抗（840420mg） 曲妥珠单抗（86mg/kg） 多西他赛（75100mg/m2）,PT（N=107） 帕妥珠单抗（840420mg） 曲妥珠单抗（86mg/kg）,PD（N=96） 帕妥珠单抗（840420mg） 多西他赛（75100mg/m2）,S U R G E R Y,研究剂量：q3w4,所有治疗组手术后续的化疗方案和曲妥珠单抗的治疗方案都是相同的,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,病人的基线特征（ITT人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,新辅助和辅助化疗的耐受性： 10个常见3级的AE事件（安全性人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群,所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性LVD事件，发生于PT方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,PFS：所有治疗组的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,DFS：所有治疗组的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,基于tpCR的PFS：所有治疗组联合的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,tpCR vs no tpCR的PFS：ITT人群的亚组分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,HR阴性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,HR阳性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS：亚组分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的DFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,研究水平相关的化疗（CT）和化疗（CT）加直接的抗HER2治疗的pCR和EFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,总结,联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够延长生存获益- 虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是pCR- 激素受体阴性的患者获益更加的明显 研究中取得tpCR的降低了达到PFS或者DFS事件的风险 没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,结论,PFS和DFS是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的） 在长期的随访中安全性没有出现变化 NeoSphere研究中：- 为pCR和长期生存结果之间提供了新的观点- 支持pCR作为首要研究终点和早期预测新辅助HER2靶向治疗方案获益的指标,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究： 早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新辅助TDM1内分泌治疗获显著疗效,Harbeck N et al. 2015 ASCO Abstract 506.,MARIANNE 初步结果： T-DM1 帕妥珠单抗 vs.曲妥珠单抗+紫杉类 一线治疗HER2+ MBC的随机、III期研究,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE ：研究设计原理,曲妥珠单抗+紫杉 初治HER2+MBC临床研究标准治疗方案 T-DM1 已证实在曲妥珠联合紫杉治疗后的HER2+MBC中是安全有效的 在初治HER2+MBC的2期随机研究中获得良好的有效性及安全性 T-DM1+帕妥珠单抗 在培养细胞中具有协同细胞毒性作用，在移植瘤模型中可增强抗肿瘤活性 1b/2期研究中显示可接受的安全性数据及药物活性,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 由IRF统计的PFS,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：OS（首次中期分析）,NR：未达到终点,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：客观缓解率及其持续时间,客观缓解率,客观缓解率持续期,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：不良反应事件,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 发生率 3%的3级AEs,在HT组发生率较高,在 含T-DM1 组发生率较高,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：结论,证实 T-DM1和T-DM1+P 非劣效于HT，但也未优于HT T-DM1 联合紫杉醇并未增加PFS T-DM1 对比 HT，前者耐受性更好 前者 3级AEs较少，因 3级AEs而中断治疗的发生率较低 前者无发热性中性粒减少发生；神经症、腹泻及秃头症较少； 前者转氨酶升高、血小板减少发生率较高 T-DM1组健康相关生活质量维持时间更长 在未治HER2+ MBC中，T-DM1是HT 的一个替代治疗选择,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,ExteNET研究：一项关于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后的随机、安慰剂对照III期研究（2年首次分析）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,首要研究终点：ITT人群的iDFS,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,首要终点：iDFS（ITT）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,iDFS 事件,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,次要终点：DFS-DCIS,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,iDFS：HR+ vs. HR-,