,心脑血管疾病 知识-阿司匹林抵抗的研究进展,阿司匹林的研究历史,血小板的生理功能和血栓形成,抗血小板药物的分类及作用机制,阿司匹林抵抗的概念和机制,阿司匹林的临床效益,阿司匹林的药理学知识,阿司匹林抵抗的临床意义,阿司匹林抵抗的争议,阿司匹林抵抗的应对策略,阿司匹林心血管临床应用的研究历史,目前，阿司匹林是临床广泛应用的抗血小板药物之一。也是防治心脑血管事件最佳药物之一。,20世纪70年代，Vane提出并论证了阿司匹林（aspirin）可通过抑制前列腺素(PG)生成来抑制血小板聚集。现在人们已逐渐达成共识。已有百年历史的阿司匹林除具镇痛、抗炎、解热功效外，尚有抗血小板聚集的功能。,2002年抗栓实验协作组（Antiplatelet Trialists CollaborationATC）曾发表了一项荟萃分析，该分析共纳入287项随机临床试验，结果表明服用阿司匹林的心脑血管患者，可分别使其心脑血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低23，且在不同类型高危患者中使用阿司匹林者均可获益。,血小板的生理功能,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放、分泌,血小板凝块,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,血栓素A2,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,动脉粥样硬化-血栓形成：进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破裂 血栓形成,心肌梗死,缺血性卒中 / 短暂缺血发作,下肢缺血,无临床症状,心血管病死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定心绞痛,血栓形成是心脑血管事件的发病基础,血栓形成有三个主要因素： 1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱） 2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成） 3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）,1、血管壁改变,促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）,血 栓,动脉粥样硬化,血管痉挛,血管内膜增生、 内皮细胞损伤、功能障碍,高血压,ET/NO,2、血液成分改变,高纤维蛋白原血症,吸烟、感染,血液的可溶性成分 （即纤维蛋白原）,被激活的血小板,血液的细胞成分 （即血小板）,血液成分,血栓,3、血流改变,血液粘稠、缓慢、涡流形成,高脂血症,高粘血症,脂质代谢紊乱,血流经静脉瓣后形成涡流,血小板粘集形成血栓的头部,血小板粘集形成珊瑚状的小梁,小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部,抗血小板药物的分类,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/ PGH2）受体拮抗剂等,常根据其作用机制将其分为： （1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物； （2）阻碍ADP介导血小板活化的药物； （3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂； （4）凝血酶抑制剂； （5）其他。,抗血小板药物机制,PGI2、PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5-HT等二次聚集,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,抗血小板药物作用机制比较,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,抑制环氧化酶1（COX1），阻碍AA演变成TXA2。（COX1能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。）,抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成;,抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。,A,C,B,环氧酶抑制剂阿司匹林的药理作用,口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生 存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿 司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA 的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新 的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以 ASA需每日持续服用。,ASA抑制与血小 板功能,阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40min血浆浓度达到高峰， 服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4h血浆 浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速 效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,ASA的 血药浓度,早晨服药组的PGI2 水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。 夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2 处于较高水平， ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。,ASA服药时间 的选择,阿司匹林用量,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,75-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin 65 23 （P.0001）,一级预防,阿司匹林,阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代,ACS,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,脑卒中,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物预防心血管疾病,二级预防急性期,二级预防长期用药,阿司匹林+氯吡格雷,ATC荟萃分析(n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林一级预防：汇总分析 （致死和非致死的心肌梗死）,* Silent MIs included. The relative risk, p-value and 95% CI are from Mantel-Haenszel method.,冠心病患者预防性使用 阿司匹林的效益,BMJ 2002, 324:71-86,阿司匹林二级预防的效益,ATC汇总分析,任何严重血管事件减少1/4 非致死性心肌梗死减少1/3 非致死性脑卒中减少1/4 心脑血管病死亡率降低1/6 对其他原因死亡无不良影响,BMJ 2002, 324:7186,CLARITY：Primary End-point 3491 patients with STEMI 30%,CR诊断标准, ADP诱导的血小板聚集率：10% P选择素(CD62p)阳性率： 10%,目前尚无统一的诊断标准！,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,“临床阿司匹林抵抗” 的可能原因,患者服药依从性差 阿司匹林剂量太小 同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬 血小板经其他途径激活 血小板加速更新 血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性 非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C19 3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据,ADP受体 P2Y12,ADP受体 P2Y1,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素,女性 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用 布洛芬与阿司匹林,NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬 (存活率下降),ASA,抗血小板药物抵抗的可能机制,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀 辛伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用 他汀与氯吡格雷,氯吡格雷,CYP2C19,活性代谢产物,奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑,CYP2C19,代谢,竞争性抑制,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用 PPI与氯吡格雷,CR发生率及临床意义,Meta分析,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%) 亚急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11 临床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001 心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07 所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P0.00001,