第五章 微型包囊与微型成球技术,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,微型包囊与微型成球技术是近30年来应用于药物的新工艺新技术。成囊与成球的制备过程通称微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化。,微囊(microcapsule) 利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜(membrane wall)，将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型(reservoir type)微小胶囊。 微球(microsphere) 使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物。 有时微球与微囊没有严格区分，可统称为微粒(microparticle)。,沈阳药科大学制备的阿克拉霉素A毫微囊,天津大学高分子材料与工程研究所 制备的聚原酸酯抗癌药物毫微囊,北京大学药学院制备的番茄红素微囊,药物微囊化的目的,1掩盖药物的不良气味及口味 2提高药物的稳定性 3防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 4使液态药物固态化便于应用与贮存 5减少复方药物的配伍变化 6缓释或控释药物 7使药物浓集于靶区 8除药物外，可将活细胞或生物活性物质包囊，以提高生物相容性和稳定性,微囊化技术的进展,目前药物微粒的商品还不多，但药物微囊化研究的进展却是突飞猛进。,微囊化技术的进展,第一代产品：20世纪80年代以前，主要应用粒径为5m-2mm的小丸。 第二代产品： 20世纪80年代，发展了非胃肠道给药的粒径为0.01-10 m的产品。 第三代产品：纳米级胶体粒子的靶向制剂。,微囊化技术的进展,1 通过人工化学栓塞或通过注射油液或乳剂的淋巴系统导向的肿瘤靶向制剂都已成功。 2 应用魔细胞或重组细胞作载体，使生物相容性得以改善。 3 缓释控释避孕药、提高抗体滴度的抗原等需要严密控制的微囊化也都实现。,微囊化技术的进展,4 临床已将微囊化应用于敏感的生物分子。 5 微囊化的胰岛，它能保持活力并能在有糖尿病的动物体内长时期不断分泌胰岛素。 6 临床上早已应用包裹的活性炭的体外循环，对肾衰竭或肿功能失调的病人解毒，人工红细胞在这方面的应用也极有前途。,囊材与载体材料的要求,性质稳定 有合宜的释药速率 无毒、无刺激性 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定,囊材与载体材料的要求,有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与附加剂能比较完全地进入球的骨架内； 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。,常用囊材与载体材料,常用的囊材与载体材料可分为三类天然高分子 半合成高分子 合成高分子,天然高分子,明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 壳聚糖 蛋白类 淀粉,半合成高分子,羧甲基纤维素盐 醋酸纤维素酞酸酯（CAP） 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC）,合成高分子,聚酯 聚合物酸酐,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,相分离法（phase separation）,相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。,相分离法（phase separation）,在药物与材料的混合溶液中，加入另种物质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液中产生一个新相(凝聚相)的方法。它可分为：单凝聚法、复凝聚法、溶剂非溶剂法、改变温度法,相分离法步骤,1 囊心物分散在液体介质中 2 加囊材 3 囊材的沉积 4 囊材的固化,1 2 3 4,机制,界面能的降低、润湿与吸附 脱水(或脱溶剂)产生凝聚相 固化,单凝聚法(simple coacervation),基本原理： 单凝聚法系用一种高分子材料(如明胶或CAP)加人凝聚剂(降低溶解度)使之凝聚成囊或成球，这时凝聚相为高粘度、半流动的凝胶。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的条件，就发生解凝聚而使微粒消失。制备时可利用这种可逆性反复操作得到满意的微粒后，便可固化定型。,成囊条件,1 凝聚系统的组成：可用三元相图寻找系统中产生凝聚的组成范围,明胶-水-硫酸钠的三元相图,成囊条件,2 明胶溶液的浓度与温度 3 药物及凝聚相的性质,成囊条件,平衡时微囊囊心物界面上的界面张力及接触角,成囊条件,要凝聚相完全铺展在囊心物上的条件： 接触角=0 实际上，只要凝聚相与实心物有相当的亲和力，即使90 0 ，凝聚相也会在囊心物面上润湿、铺展。,成囊条件,4 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 5 交联固化,成囊的影响因素,1 凝聚剂的种类和pH值 2 药物的性质 3 增塑剂的影响,复凝聚法 (complex coacervation),复凝聚法使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合材料。基本原理（以明胶与阿拉伯胶为例） 将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正电，而此时阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相中和形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊或成球。,复凝聚法 (complex coacervation),明胶-阿拉伯胶-水的三元相图,复凝聚法 (complex coacervation),相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除pH值为主要条件外，浓度也是重要条件。,溶剂非溶剂法 （solvent-nonsolvent）,在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体(称非溶剂)，引起相分离而将药物包成微囊或形成微球，称为溶剂非溶剂法。,改变温度法,本法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊，用白蛋白作囊材时，先制成W/O型乳状浓(可不加乳化剂)，再升高温度使其固化。,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,液中干燥法(in-liquid drying),从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法，亦称乳化-溶剂挥发法。液中干燥法包括两个基本过程 溶剂萃取过程（两液相之间） 溶剂蒸发过程（液相和气相之间）,将药物溶解或分散在材料溶液中,将材料溶解在易挥发的溶剂中,液中干燥法的基本工艺流程如下,加连续相及乳化剂制成乳状液,连续蒸发除去材料的溶剂,分离得微囊(球),物质转移过程,液中干燥法涉及几种界面，在成囊(成球)过程中物质在界面问的转移比较复杂。有液液及液气两种界面挥发性溶剂仅在液气界面蒸发，而在液液界面则是萃取过程。 随着挥发性溶剂的蒸发，它在连续相中的浓度不断降低，萃取过程持续进行，乳滴中的挥发性溶剂不断进入连续相，供进一步蒸发，直到乳滴成为聚合物析出或成为固态。,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,喷雾干燥法（spray drying）,喷雾干燥是借热空气将高度分散的溶液或悬浮液进行干燥的过程，它特别适用于不能用结晶方法得到固体成品的产品的干燥。喷雾干燥法可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围通常为5-600m,喷雾干燥器,喷雾干燥法的影响因素,喷雾干燥法工艺的影响因素包括混合液的粘度，均匀性，药物及囊材的浓度，喷雾速率，喷雾方法及干燥速率等。,其他物理机械法,喷雾凝结法（spray congealing） 空气悬浮法（air suspension） 多孔离心法（multiorifice-centrifugal process） 锅包衣法（pan coating）,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,缩聚法,缩聚法是由单体或高分子通过聚合反应或缩合(交联)反应产生囊膜或基质，从而制成微囊或微球。包括界面缩聚法，辐射交联法，乳化缩聚法,界面缩聚法 （interface polycondensation）,亦称界面聚合法，是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。 主要包括： 二胺或亚胺缩聚法，蛋白质缩聚法 异氰酸酯缩聚法，淀粉衍生物缩聚法 界面薄膜缩聚法，界面中和法,辐射交联法,利用60Co产生射线的能量，使聚合物交联、固化。其特点是工艺简单，不在明胶中引入其他成分。,乳化缩聚法,特点：不加凝聚剂，先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化主要包括：明胶微球，蛋白微粒 ，聚乙烯醇微球，淀粉微球,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,第一节 概述 第二节 相分离法 第三节 液中干燥法 第四节 喷雾干燥法 第五节 缩聚法 第六节 毫微粒的制备和应用 第七节 微粒的释药特性、体内情况及靶向性 第八节 微粒的质量评价 第九节 活体的微囊化及人工细胞 第十节 应用实例,毫微粒的制备和应用,聚合物应用于非胃肠道给药往往受到生物可接受性的限制。如降低注射用微囊(球)的粒径，可以改善生物可接受性。 毫微粒属固态胶体粒子，由高分子物质组成，粒径11000nm，可作为理想的静脉注射的药物载体。药物可以溶解或包裹于毫微粒中。最小的毛细血管直径约4m，可允许毫微粒通过。,