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第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素,Tetracyclines and Chloramphenicols,四环素类一、基本结构:,1. 氢化骈四苯(四个环) 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同,二、分 类,天然 : 四环素(tetracycline) 4次/d 土霉素(terramycin) 4次/d 金霉素(aureomycin) 外用 地美环素(demeclocycline,去甲金霉素)4次/d,半合成 : 多西环素(doxycycline,强力霉素) 12次/d 米诺环素(minocycline,二甲胺四环素) 2次/d 美他环素(metacycline,甲烯土霉素) 2次/d,三、抗菌机制(快效抑菌药),1. 抑制蛋白质合成:与核糖体 30s亚基结合,阻止aa-tRNA进入A位。 2. 细胞膜通透性增加 , 核酸、蛋白外漏,抑制DNA复制。,抗菌活性:米诺环素 多西环素美他环素地美环素 四环素 土霉素,四、抗菌谱(广谱),G+ 菌: 链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌: 脑膜炎奈瑟菌、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、 流感杆、布氏杆菌 四 体:支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫:阿米巴 无效:铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒,五、耐药性 耐药株较多,特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 (如 四环素耐药株对米诺、美他环素仍敏感),六、临床应用,四体感染(多为首选),立克次体:斑疹伤寒、Q热、恙虫病 衣原体:鹦鹉热、沙眼、性病淋巴肉芽肿,衣原体肺炎,沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎 支原体:支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体:回归热,2. 细菌性感染 G-菌: 鼠疫、布鲁菌、霍乱、幽门杆菌、肉芽肿鞘杆菌(首选) G+菌: 不及青霉素;,3. 阿米巴(肠内):土霉素(抑共生菌),七、不良反应,胃肠道反应 刺激所致,恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻(但减少吸收) 二重感染 敏感菌株受抑,不敏感菌株大量繁殖。,真菌病:念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 假膜性肠炎(难辨梭菌):脱水、肠壁坏死、休克、可致死,a. 停广谱 b. 抗菌,真菌:制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌:万古、甲硝唑,治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙,与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠期 、哺乳期 8岁以内的儿童,肝、肾毒性 过敏反应 6. 维生素缺乏,半合成四环素 (多西环素、米诺环素、美他环素),特点(与天然者比较):,口服基本不受食物及金属离子影响 , t长,多西20 h,米诺14 h 抗菌作用强: 且对天然类耐药者仍敏感 应用: 敏感菌感染。米诺环素穿透性好,特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 不良反应基本同四环素,但米诺环素可引起可逆性前庭反应,与剂量大小有关(300400mg /d时易发生),氯霉素 (chloramphenicol,chloromycetin),药 动 学,吸收:口服吸收迅速、完全,维持68h,4次/d 分布:均匀,易通过血脑屏障,脑脊液浓度可达 血浓度的35%65%,可用于细菌性脑膜炎。 代谢:90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时,可蓄积中毒。 排泄:约10%原型肾排,尿路感染有效。,抗菌机制抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合,抑肽酰基转移酶, 使P位肽链不能移向A位,阻止肽链延伸。,抗菌谱(广谱,偏重于G-菌),G+菌:不及青霉素、头孢菌素 G- 菌:大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒其他G-菌:百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等,脑膜炎球菌,淋球菌 均敏感 不首选 四 体:立克次体、衣原体作用强;支原体、螺旋 体有效,临床应用,伤寒、副伤寒:首选;(氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP ) 耐药菌为主的重症感染:细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症,脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 、立克次体感染(Q热、恙虫病)及衣原体沙眼 局部应用:眼内炎及全眼球炎(穿透力强)、沙眼 、结膜炎,不良反应,(本品毒性大,严格控制使用),1. 抑制骨髓造血机能,1)可逆性血细胞减少(粒细胞、血小板、网织红 C),与剂量和疗程有关 2)再障与剂量和疗程无关,少见,但死亡率高。,抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 患者有遗传性代谢缺陷,对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感,可能为变态反应。死亡率可达50%,2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭,BP ,苍 白、发绀。出现症状后约40%患者在 2-3天内死 亡。新生儿、早产儿禁用。,3. 其他,二重感染:比四环素少见;亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应:皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统:视神经炎、周围神经炎、失眠、 幻视、中毒性精神病(大剂量),甲砜霉素(thiamphenicol),抗菌谱 抗菌机制 不良反应,同氯霉素,但未见致死的再障、灰婴综合征的报道,临床应用:,呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染,
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