国家药品标准（化药）复核技术要求,楼永军 浙江省食品药品检验研究院,药品标准（化药）复核技术要求,内容概述技术要求方法学验证,原料,药品,生产过程,终点控制产品性质为基础、结合原料和生产过程,药品标准（化药）复核技术要求,概述,标准的建立质量标准科学性适用性可操作性最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量,药品标准（化药）复核技术要求,概述,标准的复核质量标准项目设置的完整性 方法的可操作性 限度的合理性,药品标准（化药）复核技术要求,概述,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成药品名称 中文名中国药品通用名称 汉语拼音 英文名国际非专利药名 结构式WHO推荐的“药品化学结构式书写指南” 分子式与分子量最新国际原子量表,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定有机化学命名原则 处方 制法,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成性状 鉴别 检查 含量或效价测定,药品标准（化药）复核技术要求, 概述 标准组成类别 规格 贮藏 制剂,药品标准（化药）复核技术要求,内容概述技术要求方法学验证,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核）文字审核（项目顺序）现行版中国药典国家药品标准工作手册第四版,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核 如：“用”定量稀释制成每1ml中约含mg的溶液，或“用” 稀释制至刻度，不用“加” 如：连续加多种试液时，两种试液间用“与”，不用“和”与“及” 如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；”，不用“。”,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 文字审核 如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。 如：表示偏差范围的数值用“”。表示参数范围的数值之间可分别用“”或“至” 如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm20cm,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 实验复核关注点： 项目全？ 方法可行？ 限度合理？,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 性状 外观（色的描述）与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的相关性“或”还是“至”臭（本身固有）、味（特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 性状引湿性 风化 遇光变质（分解）称量/操作、干燥失重/水分、含量、贮藏,药品标准（化药）复核技术要求,技术要求（复核）性状 溶解度(水，毒害、昂贵溶剂)溶解度大小依次排列极性大小依次排列允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂）酸或碱性溶液要指明名称、浓度,药品标准（化药）复核技术要求,技术要求（复核）性状 相对密度、折光率、比旋度、黏度（温度） 馏程、熔点（200以上、熔融分解且不易判断）、凝点 吸收系数（E1%1cm为100以上，3%，采用E1%1cm 值法测含量的原料药） 酸值、皂化值、羟值、碘值检测（3批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别）总原则 专属性（空白、同类药物） 灵敏度（易于辨别） 重现性 操作性（简便、快速） 一般24条即可 化学反应、色谱、紫外、红外、盐基或酸根,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 化学反应（沉淀、呈色、气体）供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）（毒、麻或贵重药品） 所需的器皿、温度条件等是否适宜 供试品处理方法是否合理、简便,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 化学反应（沉淀、颜色、气体）是否有假阳性干扰 辅料对反应的影响注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 薄层色谱系统适用性试验（同类药物），斑点的分离度、可辨识度 供试品/对照品的取样量/浓度、配制方法 固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法 供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、颜色） 辅料、溶剂,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 气相/液相色谱系统适用性试验（分离度） 专属性（辅料、溶剂） 考察供试品制备方法是否合理 供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)（方法的耐用性） 主成分峰的保留时间是否适宜,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 紫外光谱供试品/对照品的取用量/浓度 鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合理（23个特征吸收，从小到大排列） 专属性（辅料、溶剂）注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围（推荐）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 红外光谱组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用 多晶药物 标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较 未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 红外光谱制剂的红外光谱（辅料、晶型） 样品处理方法对图谱重现性的影响 特征波长或特征波长范围选择的合理性（35个特征谱带，0.5%） 药品红外光谱集收载的，一般采用对照图谱法 考察不同批次/企业产品图谱的一致性,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 X-射线衍射（晶型控制）考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性 考察前处理方法（研磨） 衍射角测定范围一般为040 参数（图谱一致、特征谱线）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 鉴别 离子反应为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别 常见的反应已收载在中国药典附录“一般鉴别试验”中 某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法 需前处理的，方法要详细列出,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 内容（原料药） 有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量） 酸碱度 溶液的澄清度与颜色 无机阴离子 不溶物 有机杂质与有关物质 残留溶剂 干燥失重/水分 炽灼残渣 金属离子或重金属 硒或砷盐 组分测定 生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度） 生物活性检查,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 内容（制剂） pH值或酸度、碱度及酸碱度 颜色或溶液的颜色 有机杂质与有关物质 干燥失重或水分（粉针） 重金属（静脉输液） 渗透压 含量均匀度 溶出度/释放度 生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查总原则 有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验 方法的科学性 可操作性 限度的合理性其余按中国药典(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性（复核结果应在限度范围内）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有效性试验粒度或粒度分布难溶性药物 结晶性是否为晶体 晶型多晶型药物 异构体手性/几何异构药物 制酸力抗酸药的主要质量指标 含氟/氯/氮量限度,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 酸度、碱度及酸碱度以水为溶剂，制成溶液或混悬液 1050mg/ml （允许510%的偏差）注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 溶液的澄清度与颜色通常以水为溶剂或其他适当溶剂 考察溶液的浓度是否合适 10100mg/ml（允许510%的偏差） 器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管 限度 颜色：有色或可能的有色降解产物 澄清度：液体制剂澄清固体制剂可有一定程度的浊度 注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 无机阴离子 氯化物、硫酸盐 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量:氯化物宜为5.08.0ml硫酸盐宜为2.08.0ml 硫化物、氰化物 方法可引用中国药典附录 前处理正文中要明确 标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 无机阴离子 磷酸盐、亚磷酸盐 无统一方法，一般为钼蓝法比色 前处理、所用试剂等正文中要明确碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 X X中不溶物 水中不溶物 乙醇中不溶物 酸中不溶物注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 标题的确定 对象明确为某一物质时 对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时,检测方法 TLC HPLC GC SECCE,紫外吸光度 显色反应 容量法 重量法,易炭化物 XX中溶解物,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来 用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解 色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的005能够被检出),药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质 色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性 是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响 如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 有关物质如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好 如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性 标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现 限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂 工艺中的残留溶剂 原料带入的残留溶剂 试剂带入的残留溶剂,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全 如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性 如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 残留溶剂色谱条件的重现性 灵敏度是否能满足要求 限度设置的合理性（关注：限度与附录不一致的情况）,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 干燥失重：水及其他挥发性物质 水分：吸附水和结晶水,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 考察条件选择的科学性 （如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等） 干燥失重烘箱：应注明温度干燥器：应注明所用的干燥剂减压干燥：除注明干燥剂外，还应写明“减压干燥”恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压力 水分 注明第X法 需预处理的，须注明,药品标准（化药）复核技术要求, 技术要求（复核） 检查 干燥失重/水分 限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响） 限度小于2%的，可仅规定一个高限 含有结晶水，应制订高低限度的范围 注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重 /水分问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？105干燥要不要开鼓风机？,