化疗药物的不良反应,北京协和医院妇产科 李雷,多余的话：工作两年来的体会,“这就是挣饭吃的工作” 疲倦 很多 坦诚的交流和有效的讨论 收入 中等 对我来说仍然是专业教育 热情 有点 的热烈追求和努力方向， 进步 没有 对此充满热情、没有倦怠 事业的庄重和广阔，疾病的哀苦和无助 生活在一般意义上的悲剧空间和喜剧情境,临床观察（1）,对患者的个体化评价和个体化用药 不良反应多与违反临床规范及指南有关 不良反应多与忽视患者一般情况有关 不良反应几乎都可以反映在症状、体征和检查指标上 故临床上严密谨慎的观察、监测、分析及评估最为基本，但也最难做到 每日核对剂量、化验单以求稳妥 书面记录主要不良反应以示郑重,临床观察（2）,骨髓抑制 CTX，IFO，Carbo，MTX，VP16而5-FU，KSM， Ara-c所致骨髓抑制程度较轻 口腔溃疡 MTX，5-FU（FUDR） 消化道反应 DDP 心脏毒性 ADM 肺纤维化 BLM 肾脏毒性 DDP 出血性膀胱炎 CTX，IFO 腹泻 5-FU （FUDR） 外周神经炎 DDP，VCR 耳毒性 DDP 外周血管刺激 DDP，ADM，KSM，Taxol，VCR 过敏反应 Taxol,对药物的认识,药物效应动力学 药物作用机制 合理选择用药；临床症状与体征 剂量与效应 安全窗 药物与受体 合作（加强）与拮抗（解救） 药物代谢动力学 药物在体内的经过过程 主要脏器功能的评估与保护 体内药量变化的时间过程 药物使用方案 药物分布及消除的动力学 合理选择用药；不良反应的转归,各种化疗药物的作用机制,个药分析：Methotrexate,To see a world in a grain of sandAnd a heaven in a wild flower Hold infinity in the palm of your hand And eternity in an hourby William Blake,叶酸的拮抗剂,药效学,细胞周期特异性药物，作用于S期，对G1/S期有延缓作用，对G1期细胞作用较弱 细胞增殖率高的组织对其敏感，如肿瘤细胞，骨髓，胚胎，上皮，口咽部及小肠粘膜，膀胱粘膜，精原细胞 作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸无法还原成具有生理活性的四氢叶酸（重要的辅酶），从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成中一碳基团转移作用受阻，抑制DNA的生物合成。对胸腺核苷酸合成酶也有抑制作用，但抑制RNA及蛋白质的作用较弱 剂量在30 mg/m2，MTX生物利用度为60；剂量超过80 mg/m2，效应明显下降,MTX及THF在细胞内的作用机制与合成产物,药代学,血药浓度达峰 口服 15小时 肌注 0.51小时 终止作用时间 小剂量 310小时 大剂量 815小时 透过BBB的量微弱，但鞘注后有相当量可达全身循环 主要以原形药的形式经肾排泄 小量MTX及其产物可储存于肝脏、肾脏中，有时长达数月 在有胸腔及腹腔积液情况下，清除速度明显延迟,MTX的不良反应（1）,皮肤 全身性斑丘疹（静脉滴注）中毒性表皮坏死松解综合征 消化道 口腔白斑、红斑、糜烂和溃疡食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻严重时可引起胃肠道出血、肠梗阻及肠坏死等 肝脏 一过性肝功异常 肾脏 造成尿路阻塞并损伤肾小管（大剂量）严重时可出现急性肾功能衰竭,MTX的不良反应（2）,骨髓 全血细胞减少 肺脏 过敏性肺炎（高热、干咳、气急）严重时可出现呼吸衰竭 神经 鞘内注射MTX 及阿糖胞苷可引起化学性蛛网膜 炎,出现脑膜刺激症状，57 其他 诱发肿瘤导致流产导致胎儿畸形（D类药物）,病人的监护,体征与症状 口腔溃疡 辅助检查 BUN，CCR或SCr ALT，LDH，BIL，UA 对于大剂量使用的患者还要注意MTX的血药浓度,甲酰四氢叶酸钙(CF) 解救,不同说法 Citrovorum Factor (CVF) Leucovorum Folinic acid 或THF CF进入体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲酰四氢叶酸，参与胸腺嘧啶核苷酸及嘌呤的生物合成, 可以从旁路越过MTX 所阻断的代谢途径而起解救作用 CF在降低MTX 毒性同时, 还可加强MTX 的抗肿瘤作用 1525 mg/m2,MTX及THF在细胞内的作用机制与合成产物,其他保护性措施,口腔护理 保肝治疗 监测肾功能 尿2-微球蛋白含量测定对MTX引起的肾小管损害似乎更敏感 充分水化、碱化 尿液pH 57 饱和溶解度 48 g/L 尿液pH 8.1 饱和溶解度 400 g/L 尿量保持60100 mL/hr 氨茶碱可以减轻MTX的神经系统毒性反应,过量的治疗,时间越长，CF治疗的效果越差，最好在1小时内给药 大剂量的CF、碱化、利尿、快速抽出部分CSF对过量鞘注MTX十分必要 透析对过量的治疗无效,