第十四章 抗菌药物的临床应用,抗菌药物概述 抗菌药物合理使用基础 如何合理使用抗菌药物,抗菌药物概述抗菌药物的发展 1929年，弗来明（Fleming）博士报告发现了青霉素。 1940年，弗洛利(Florey)和钱恩(Chain) 发明了可供人体注射用的青霉素。 1940、1941年，柳叶刀发表青霉素研究结果。 1943年12月，美国外科开始用青霉素治疗战争中的创伤。 1944年，青霉素大量地被英美军队用于治疗伤病员。 1945年至1947年以后，青霉素开始在临床普遍使用。,抗菌药物概述抗菌药物的发展 1942年，Waksman在美国细菌学会提出“抗生素”一词，美国的制药公司开始了抗生素的筛选，抗菌药物时代来临。 链霉素(1944)、头胞菌素（ 1945）、氯霉素(1947)、金霉素（ 1948）、新霉素(1949)、土霉素(1950)、红霉素(1952)、四环素(1953)相继被分离发现。 19世纪60年代头胞菌素C化学结构确定，出现了大量半合成头孢菌素(先锋霉素)，头胞噻酚最先用于临床。1972年起，各代头孢菌素先后推出。,抗菌药物概述抗菌药物的发展 1976年硫霉素被发现，同时第一个-内酰胺酶抑制剂克拉维酸问世。 19世纪80年代后期，人工合成的喹诺酮类 （如吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星等）迅速发展并广泛用于临床各种感染。 随着新型抗菌药物的不断出现，病原菌的耐药性也不断升级，日益成为临床治疗中的难题。,抗菌药物概述抗菌药物的定义 抗菌素是细菌、真菌等在生长过程中为了生存竞争需要而产生的化学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可抑制或杀灭其它细菌。 抗生素由某些微生物产生的化学物质，能抑制或杀灭其它微生物，或抑制其他细胞增殖或代谢。包括抗菌、抗病毒、抗衣原体、抗支原体、抗肿瘤等抗生素。,抗菌药物概述抗菌药物的定义 抗菌药物(Antibacterial Agents) 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。 根据来源分抗生素和人工合成抗菌药物两大类。 抗生素：-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素和克林霉素类、四环素类等。 人工合成抗菌药物：喹诺酮类、磺胺类等。,抗菌药物概述抗菌药物的应用现状 旧的感染性疾病并未销声匿迹，新的感染性疾病不断出现。 感染性疾病，特别是耐药菌感染仍然是威胁人类健康的主要疾病，约占全部病人的20%左右。 其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一。 半个多世纪以来，抗菌药物发展迅速，目前用于临床的抗菌药物已有200余种。,抗菌药物概述抗菌药物的应用现状 医务人员缺乏正确使用抗菌药物的指导与管理 适应症过宽，逢发热必用； 缺乏系统的抗菌药物知识，用药方式不当：品种多，缺知识更新和药物使用的继教体系，不适当联用； 过于依赖抗菌药，导致外科预防用药过多； 选用广谱抗菌药物偏多; 不重视病原检查，抗菌药物应用无的放矢。,抗菌药物概述抗菌药物的应用现状 五高：应用率、不合理率、耐药发生率、失败率、经费开支 医院中抗菌药物约占门诊处方的21% 57，住院病人中使用抗菌药物者平均占床位数的57(个别高达97)，联合用抗菌药物者占41。 患者误用、滥用的现象客观存在。 抗菌药在畜牧、养殖业大量使用，细菌驯化、进化。,抗菌药物事件孔雀石绿事件：2005年7月，被称为“苏丹红第二”的“孔雀石绿”禁用兽药，在国内一些水产品市场被发现使用 多宝鱼事件：2006年11月17日上海市场销售的多宝鱼(学名大菱鲆)被查出药物残留超标严重，专项督查发现，样品全部被检出了硝基呋喃类代谢物，还检出恩诺沙星、环丙沙星、氯霉素、孔雀石绿、红霉素等禁用渔药。 超级病菌事件:2007年10月16日，美国美国医学会杂志报告，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)正在美国蔓延。,抗菌药物的合理应用基础基本概念 三要素,抗菌药物的合理应用基础 基本概念 抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。具有时间依赖性、剂量依赖性、后效应等特点。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 最低抑菌浓度（MIC）： 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 杀菌药：既抑制细菌的生长繁殖，又杀灭细菌的药物。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,抗菌药物的合理应用基础基本概念 抗菌谱（antibacterial spectrum）：药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。 抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。,抗菌药物的合理应用基础基本概念 耐药性（drug resistance）：指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 特点：由轻到重度发展；由一药到多药耐药发展；耐药性恢复缓慢；细菌耐药的菌株特殊性；细菌耐药与抗生素的使用有一定相关。,抗菌药物的合理应用基础临床微生物学 常见致病菌的分类 革兰阳性菌：球菌（耐甲氧西林金葡菌MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌MRCNS、耐青霉素肺炎链球菌PRP、耐万古霉素肠球菌VRE）、无芽胞杆菌、产芽胞杆菌。 革兰阴性菌：球菌、球杆菌、杆菌（超广谱b-内酰胺酶细菌ESBL、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌）、弧菌科细菌、专性需氧菌、专性厌氧菌。,抗菌药物的合理应用基础临床微生物学 临床标本的正确采集 （1）部位准确 痰：清洁口腔，咳深部痰。 （2）时间恰当 痰、尿：清晨；败血症：寒战前。 （3）标本足量 血培养：成人约10ml，婴幼儿1-3ml。 （4）即采即送即检。 细菌药敏试验：抑菌试验（琼脂扩散法、稀释法：最低抑菌浓度）、杀菌试验（最低杀菌浓度）、血清杀菌试验,抗菌药物的合理应用基础临床微生物学 细菌产生耐药性的机制 产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶，青霉素型：水解青霉素类、头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,抗菌药物的合理应用基础临床微生物学 细菌产生耐药性的机制 改变靶位结构 改变靶蛋白结构：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。 增加靶蛋白数量：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与- 内酰胺类抗生素亲和力极低致耐药,抗菌药物的合理应用基础临床微生物学 细菌产生耐药性的机制 降低细胞膜的通透性，减少药物吸收，使药物不易进入菌体内：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药。 改变代谢途径：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 主动流出作用，增加药物排出：喹诺酮类、大环内酯类等通过细胞膜上外排蛋白系统被泵出菌体外。,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 结构上均含-内酰胺环 包括： (1)青霉素类、 (2)头孢菌素类、 (3)头霉素类、 (4)碳青霉烯类、 (5)单环-内酰胺类、 (6)与-内酰胺酶抑制剂的合剂,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 青霉素类 青霉素G及口服青霉素V钾片：耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对本品耐药。 广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)：抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。美洛西林对G+球菌作用较强。,抗菌药物的合理应用基础 抗菌药物 -内酰胺类 青霉素类 氨基酸青霉素阿扑西林（Aspoxicillin）：抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感，针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用，生物利用度好。抗G-菌青霉素美洛西林、替莫西林（temocillin）及福米西林（fomidacillin）：前者仅对部分肠杆菌科细菌有高效，后两者对-内酰胺酶稳定，对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强，比其他青霉素类强1020倍。,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 头孢菌素类 第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 头孢菌素类 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 头孢菌素类 第三代头孢菌素对-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h。头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢他定为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种-内酰胺酶甚为稳定。,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 头孢菌素类 第四代头孢菌素对各种-内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome）对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶，头孢吡肟(cefepime）则对G+球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素（）头孢唑啉（） 第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣） 第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）,抗菌药物的合理应用基础抗菌药物 -内酰胺类 头霉素类 化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强。 头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。 拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍。,常用品种名称 药效学特点 其他内酰胺类 头霉素类头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶 碳青霉素烯类亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（但对MRSA、（泰能） 嗜麦芽窄食单胞菌效差）美罗培南（美平）,抗菌药物的合理应用基础 抗菌药物 氨基糖苷类 抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，具有抗生素后效应（PAE）。 阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、福提米星（fortimicin）、小诺米星（micronomicin）等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素(spectinomycim）对淋球菌有高度活性。,