第二十章 肿瘤免疫,概述,肿瘤免疫学：是研究肿瘤抗原种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视、免疫应答以及肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。,第一节 肿瘤抗原,一、肿瘤抗原产生的分子机制,癌变过程中产生新的蛋白质 基因突变等使蛋白质结构改变 异常的细胞蛋白的特殊降解产物 隐蔽抗原的释放 膜蛋白的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常表达,细胞癌变过程中出现的新抗原，肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总和。,病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒DNA或RNA整合到宿主细胞DNA中，诱发细胞恶性转化，表达肿瘤抗原。,突变基因编码蛋白,沉寂基因（silent genes）表达的肿瘤抗原,正常不表达，当其DNA甲基化或组蛋白乙酰化则可表 达，为肿瘤 抗原（表遗传学）。如MAGE，BAGE和GAGE 等家族。,二、肿瘤抗原的分类和特征,根据肿瘤抗原特异性的分类方法 肿瘤特异性抗原（TSA,TSTA） 肿瘤相关抗原（TAA）,证实TSA存在的方法 CTL克隆技术 先建立瘤细胞系自身的PBMC（外周血单个核细胞）CTL （瘤特异性的）不同克隆识别不同瘤抗原表位用分 子生物学技术找到CTL，识别的肽，即肿瘤特异性抗原。 McAb技术（一个B细胞克隆识别一个表位） 肿瘤免疫小鼠，TSA可有相应抗体产生细胞，此细胞与BM瘤细胞（sp2/o）融合杂交瘤细胞，能分泌抗体，即可测出 TSA抗原。,肿瘤相关抗原（正常成分的异常表达）,1.胚胎性抗原：AFP，CEA 2.分化抗原（CD分子）：白血病病人用CD分子分类 黑色素瘤表达的分化抗原（见表16-4）。 3.癌基因高表达的抗原： HER-2/neu （乳癌、卵巢癌） mucin，CA-125，CA-129等 4.病毒编码蛋白：EBV与NPC和Burkit淋巴瘤相关。,二、肿瘤抗原的分类和特征,根据肿瘤诱发和发生情况的分类方法 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤抗原 胚胎抗原或分化抗原,理化因素诱生肿瘤的抗原：具有个体特异性；多在细胞内，由内原性抗原提呈方式激活特异性CTL。,化学致癌剂诱发的瘤细胞抗原,病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒DNA或RNA整合到宿主细胞DNA中，诱发细胞恶性转化，表达肿瘤抗原。,共同肿瘤抗原（tumor-specific shared antigen）,不同个体间相同组织肿瘤或相同组织来源的肿瘤，表达的抗原 有很大相似性。激发机体免疫应答诱生的CTL效应有交叉反应。,黑色素瘤、肺癌、乳癌等发现这类基因,第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答,抗肿瘤免疫效应机制,体液免疫 CDC（补体依赖的细胞毒作用）；ADCC；调理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖 细胞免疫 T细胞 非特异性免疫应答 NK细胞；T细胞和巨噬细胞,特异性抗肿瘤免疫效应机制,重点讲述,第三节 肿瘤的免疫逃逸机制,一、与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞MHC-I分子表达低下 肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞抗凋亡,重点讲述,二、与宿主免疫系统有关的因素,免疫功能低下或免疫耐受 APC功能低下或缺陷 “封闭抗体”或“增强抗体”的作用,第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防,1.易感基因:用基因克隆或基因分析技术已发现20个癌倾 向基因（cancer predispesing gene） BRCA-乳癌、卵巢癌易感MMR基因突变-结直肠癌家族,2.癌的生态遗传学(ECOGENETICS)：接触致癌物（基因突 变）环境因素相互作用,一、肿瘤的免疫诊断,3.肿瘤标志,4.患者免疫功能状态评估,瘤细胞表面标志： 血清标志：,一、肿瘤的免疫诊断,二、肿瘤的免疫治疗,（一）主动免疫疗法,1.非特异免疫治疗 非特异刺激因子（BCG，PV，LMS） CKs（IFN，IL-2，GM-CSF，基因导入） 2.特异性免疫治疗 瘤细胞疫苗：APC导入瘤细胞或与瘤细胞融合 肽疫苗：分离、纯化膜表面抗原肽或人工合成的肽。,Tumor Cells as APCs,Tumer-APC,肿瘤抗原（肽）激发机体特异性抗肿瘤免疫治疗,（一）主动免疫疗法,2.特异性免疫治疗 p21 突变后的表达产物,MAGE 正常人的DC细胞或病人自身的DC体外培养 再回输患者体内,ras,二、肿瘤的免疫治疗,二、肿瘤的免疫治疗,（二）被动免疫疗法,1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK ; TIL ; CTL 2.抗体导向治疗 McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原 等偶联,二、肿瘤的免疫治疗,（三）肿瘤的基因治疗,1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶 细胞内，以达到治疗目的。 2.方法：抑制癌基因表达： 反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表达 导入抑癌基因（RB等） 导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因,肿瘤的基因治疗,导入反义mRNA基因阻止癌基因mRNA的翻译,导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子的表达和分泌,二、肿瘤的免疫治疗,（三）肿瘤的基因治疗,增强抗癌药物活性： 导入化疗药敏感基因（CaM基因增加对长春 新碱敏感性） 导入多药耐药基因于造血干细胞 自杀基因治疗（HSV-tK/GCV系统）,三、对病原体所致肿瘤的预防,HBV/HCV与原发性肝癌 HPV与宫颈癌 EBV与鼻咽癌 HTLV-1（人类T淋巴细胞白血病病毒 ）与成人T细胞白血病,病毒疫苗,谢谢！,