抗MRSA药物在重症感染中的不同定位和优势,主要内容,ICU重症患者G+感染的病原学特点,1,治疗重症G感染的主要抗菌药物特点,2,各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势,3,ICU中G+菌感染发生率,从全球75个国家，1265所医院的ICU中收集13796名患者进行分析。其中，51.4%的患者存在感染，有阳性结果的细菌培养鉴定中，46.8%为革兰氏阳性菌。,JAMA.2009;302(21):2323-2329,ICU中G+菌感染菌主要以MSSA和MRSA为主,JAMA.2009;302(21):2323-2329,从全球1265所ICU中收集13796名患者进行分析。其中，2315名患者血培养鉴定出革兰氏阳性菌，其中金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金葡菌占很大比例,阳性培养结果中各类型G+菌所占比例,ICU血流感染致病菌(MRSA/ MRCNS)耐药严重,ICU血流感染中MRSA和MRCNS检出率高1，并且致病菌耐药率显著高于非ICU患者2,ICU血流感染致病菌耐药率显著高于非ICU2,1.江玲芝,等.中国现代医生.2013;51(23):85-90. 2. Wisplinghoff H,et al Clin Infect Dis.2004;39(3):309-17.,于1995-2002年对美国49家医院24179例院内BSI患者进行为期7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内BSI的流行病学及微生物学;*:耐甲氧西林;#:耐万古霉素;:P0.05; :P0.01,*,#,*,检出率%,N=19,N=253,ICU血流感染中MRSA和MRCNS的检出率,MRCNS:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;回顾性分析2010-2012 年我院 ICU18831份临床血流感染患者血培养标本，探讨ICU 内血流感染的病原菌分布及耐药性情况，为临床合理选用抗生素提供依据,耐药菌的比例%,我国最新研究：ICU中CRBSI主要以G菌为主,Tao F,et al.Med Sci Monit. 2015 Feb 19;21：550-6.,主要内容,ICU重症患者G+感染的病原学特点,1,治疗重症G感染的主要抗菌药物特点,2,各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势,3,美国FDA目前批准用于治疗MRSA的抗菌药物的主要特点,Rodvold KA et al. Clin Infect Dis 2014; 58(S1):S207.,治疗金葡菌感染的常见抗菌药物的主要特点,抗耐药的G+药物比较,10,10,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010,Anti-MRSA Drug Tissue Penetration (%),治疗不同类型的金葡菌感染的常见抗菌药物,11,- do not use + use only as alternative + good drug for this indication + very good drug for this indication,Minerva Anestesiol 2011；77：821-827,2011 年美国IDSA MRSA 根据这些药物的不同特点进行的在不同部位感染的推荐,* 包括了推荐强度和证据等级,1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 Epub ahead of print,IDSA MRSA并没有推荐替加环素用于MRSA感染，包括其适应症在内的复杂性皮肤感染，原因是在三期临床当中替加环素显示了比对照组更高的死亡率,2015英国ICED指南-植入式心脏电子设备感染的经验性抗菌治疗,ICED-LI:植入式心脏电子设备导线感染；ICED-LE:植入式心脏电子设备相关的自身或人工瓣膜性心内膜炎,a:如肾功能受损，所有剂量均需审查，见英国国家处方集(BNF)的药物相互作用和注意事项；b:根据当地的协议调整万古霉素剂量，糖肽不耐受的或担心肾毒性时使用达托霉素；c:旨在用于前期剂量水平1mg/L和给药后水平3-5mg/L,美罗培南替代庆大霉素,Sandoe JA,et al.J Antimicrob Chemother.2015 Feb;70(2):325-359.,临床中抗耐药阳性菌的主流药物为：万古霉素，替考拉宁，达托霉素，利奈唑胺； 替加环素虽然对于MRSA有抗菌作用，但是由于其血药浓度低，而且三期临床显示其死亡率高于对照组，临床并不推荐替加环素作为治疗MRSA感染的主流药物。 VRE在中国目前还处于低的水平但是已经有增高趋势，目前治疗VRE的主要药物为达托霉素及利奈唑胺 针对不同药物的血药浓度及组织分布特点，各种指南及综述对于上述几种药物有类似的定位：糖肽类（以万古霉素为主）为治疗MRSA的标准治疗药物，可用于各种类型部位感染；利奈唑胺由于在肺组织浓度高在治疗MRSA肺炎显示其优于万古霉素的优势；达托霉素由于快速杀菌且血浓度高，对于治疗MRSA血流感染/心内膜炎及其并发感染具有快速控制感染的特点。,小结,主要内容,ICU重症患者G+感染的病原学特点,1,治疗重症G感染的主要抗菌药物特点,2,各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势,3,万古霉素MRSA 标准治疗抗菌药物 由于万古霉素MIC在变化,治疗时关注其血药浓度,尤其对于严重的MRSA感染,Time After Drug AdministrationHours,万古霉素在不同剂量及途径给药后药-时曲线,Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925,万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC：400,治疗金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高治疗有效性，建议将其谷浓度维持在1520mg/L，如致病菌MIC1mg/L，目前剂量达到了多数病人的AUC24h/MIC400 当万古霉素MIC2mg/L时，常规剂量不能达到AUC24h/MIC400，应选用其他抗菌药物 万古霉素谷浓度10 mg/L时发生肾毒性的危险增加，对大剂量给药（目标是将谷浓度维持在1520mg/L的范围）的病人，或者具有发生肾毒性高危因素的病人，如同时使用其它肾毒性药物，进行TDM,证据水平=III，建议等级=B,万古霉素TDM推荐指南,万古霉素的治疗指南总结 Recommended by IDSA, ASHSP, SIDP,负荷剂量2530 mg/kg 有效的谷浓度 (在给第4剂药之前抽血测定) 谷浓度要10 g/mL，否则容易诱发hVISA/VISA的产生 对于复杂性感染(如血流感染、心内膜炎、骨髓炎、骨关节感染、HAP/VAP、CNS)谷浓度应大于15-20 g/mL AUC/MIC of 400 (谷浓度15-20 g/mL) MIC 1 mg/L: 1520 mg/kg every 812 h (1.5 g q12h) MIC 2 mg/L: 不可能达标！需使用其他药物 Individual doses 1 g, extended infusion period (1.52 h),Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009;49:325-7.,Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.,1。Kullar R, Davis SL, Levine DP, et al. Impact of vancomycin exposure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis 2011; 52: 975-981,1Moise-Broder Clin Pharmacok 2004;43:925-42; 2Jeffres Chest 2006; 130:947-55 2Charles P CID 2004;38:448-51; 3Jeffres M Chest 2006; 4Hidayat L Arch Intern Med 2006;166:2138-44; Lodise AAC 2008;52:3315-20; Maor JID 2009;199:619-24,P0.05,AUC/MIC是预测万古霉素疗效最有价值的PK参数，目标值 400；当AUC数据没有的时候，谷浓度也可以做为参考,谷浓度与AUC有正相关, 但个体差异大,万古霉素PTA达标与MIC、给药剂量及肾毒性关系,Clinical Infectious Diseases 2011;52(8):969974,当你无法获得万古霉素的谷浓度，也没有MIC值，更没有AUC值做参考的时候，如何去评估和预测万古霉素的临床效果？,万古霉素临床反应与AUIC达标率有正相关性,Moise PA, Forrest A, Bhavnani SM, et al. Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus. Am J Health-Syst Pharm 2000; 57(Suppl 2): S4-9,临床反应%,万古霉素给药后48-72小时无临床反应，是导致治疗失败的高危因素,一项回顾性队列研究显示，约有38%的MRSA血流感染患者对万古霉素初始治疗无临床反应。给药后48-72小时无临床反应，是导致治疗万古霉素治疗失败的高危因素,治疗失败率%,P0.0001,24/42,13/69,无临床反应增加25倍的治疗失败风险： OR(95%CI):24.905(4.800-129.225),一项回顾性队列研究，对111例MRSA引起的血流感染患者给予初始万古霉素治疗，研究万古霉素初始给药后，72h有无临床反应是否与临床治疗失败、持续性菌血症及感染相关死亡有联系,Joo J,et al. Clin Ther.2013 Jul;35(7):995-1004.,万古霉素PK/PD特点为时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点，建议指标：AUC24h/MIC400 ，或者维持有效谷浓度1520mg/L的范围；MIC 2 mg/L: 不可能达标！建议使用其他药物由于万古霉素中毒窗较窄，建议治程中进行TDM，个体化给药 如果临床中无法进行个体化血药浓度检测，可以根据临床疗效调整给药方案，对于重症感染患者，也许72小时评估万古霉素疗效及调整给药方案更科学,