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,正常睡眠,2,正常睡眠时相,正常睡眠有两个时相:非快速眼动睡眠(NREM)和快速眼动睡眠(REM)。 睡眠一开始进入NREM睡眠,根据睡眠深度分为1期(入睡期)、2期(浅睡期)、3期(中度睡眠期)和4期(深度睡眠期);然后进入REM睡眠。 正常人一夜睡眠中,NREM/REM睡眠交替出现,有4-6个NREM/REM睡眠。 正常成人NREM睡眠占总睡眠时间的75-80%,其中1期占4%5%, REM睡眠占20%25%。,3,正常睡眠时相,4,正常睡眠时相,5,不同睡眠时相的生理作用,NREM睡眠的作用 促进生长、促进体力恢复 REM睡眠的作用 有益于幼儿神经系统发育成熟 促进学习和记忆 促进精力恢复,失眠的诊断及治疗,2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告 数据放大到全国人口 (=15 岁),*based on the 2005 data of the US Census Bureau *过去12个月中出现睡眠问题的人口比例,失眠发病率: 成年人在过去的12个月内有失眠症状,总计,57%,上海 62%,北京 60%,广州 68%,南京 49%,天津 44%,杭州 62%,(包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症),基数: 所有受访者 总计 : 2657,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS(中国)调研公司。2006年1月。,9,中国失眠定义,2004年制订了中国失眠定义、诊断及药物治疗共识(草案)失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。,10,失眠形式,(1)睡眠潜伏期延长:入睡时间超过30 min (2)睡眠维持障碍:夜间觉醒次数2次或凌晨早醒 (3)睡眠质量下降:睡眠浅、多梦 (4)总睡眠时间缩短:通常少于6 h (5)日间残留效应(diurnal residual effects):次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等,失眠的分类,根据病程分类:急性失眠:病程小于4周; 亚急性失眠:病程大于4周小于6月; 慢性失眠:病程大于6月。,依据严重程度分类:轻度失眠:偶尔发生,对生活质量影响小; 中度失眠:每晚发生,中度影响生活质量,伴有一定的症状(易激惹、焦虑、疲乏等); 重度失眠:每晚发生,中度或严重影响生活质量,临床症状表现突出(易激惹、焦虑、疲乏等)。,12,失眠的原因,Physiological causes 生理性原因,Physical causes 躯体性原因,Psychological causes 心理性原因,失眠导致各种事故的发生率增加,1979年3月28日,美国宾州Harrisburg三哩岛核电站第2号反应堆损坏,少量核能外泄。事故原因:与失眠有关。1986年1月28日美国佛州Canaveral角挑战者航天飞机坠毁。事故原因:基地工作人员严重的睡眠剥夺。1986年4月乌克兰基辅市切尔诺贝利(Chernobyl)核电站第4号反应堆毁坏,5%核能外泄。事故原因:工作人员睡眠不足。,失眠导致各种事故的发生率增加,共病性失眠占80-90%,原发性失眠 15%,精神疾病 50%,其它疾病, 药物等 25%,其它睡眠相关疾病 10%,各种失眠的发生比率,National Institutes of Health State of the Science Conference Statement. Sleep. 2005;28:1049-1057.,Alzheimers 病 Parkinsons 病 精神疾病 脑卒中,关节炎,前列腺疾病,心脏病,反流性疾病 消化性溃疡,呼吸疾病,高血压,睡眠呼吸暂停 不安腿综合征 REM 行为异常,肾脏病,糖尿病,免疫性疾病,伴随失眠的疾病,夜尿症,1. Holbrook AM et al. Can Med Assoc J. 2000;162:216-220; 2. Lippmann S et al. South Med J. 2001;94:866-873; 3. Fry JM. In: Rowland LP, ed. Merritts Neurology. 10th ed. 2000:839-846. 4. Katz DA, McHorney CA. Arch Intern Med. 1998;158:1099-1107.,睡眠状况对身心健康的冲击,严重的睡眠剥夺可能导致: 高血压 交感神经系统活化 血糖控制受影响 增加感染发炎机率 导致脑功能变化,18,睡眠障碍的危害,女性,n=636095 男性,n=480841,Mortality Hazard Ratio,睡眠时间(小时),Kripke Df et al Arch Gen Psychiatry.2002;58:131-136,2018/9/20,PSG检查,2018/9/20,PSG监测指标 脑电图 眼球运动 心电图 口鼻气流 鼾声 血氧饱和度 胸腹呼吸运动 肢体运动 体位,失眠结构变化,22,失眠的治疗目标,缓解症状(缩短睡眠潜伏期,减少夜间觉醒次数,延长总睡眠时间) 保持正常睡眠结构 提高患者的生活质量,23,失眠的治疗策略,药物治疗,睡眠卫生教育,物理治疗,心理治疗,24,药物治疗原则,长期、顽固性失眠应在专科医生指导下用药。 目前常用苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药物。 美国睡眠障碍联合会曾推荐非苯二氮类催眠药物可作为原发性失眠的首选药物 “按需用药”和“间断性用药”原则,即根据患者白天的工作情况和夜间的睡眠需求,“按需使用”短半衰期镇静催眠类药物,强调症状稳定后不主张每天使用,而改为间断性或非连续性使用,但目前尚无成熟的间断治疗模式,The ideal hypnotic drug2010.9,吸收快,快速诱导睡眠,睡眠结构正常,无残留效应,药物选择性强,过量安全,无失眠反跳,无依赖,无耐受,无共济失调,无药物/酒精相互作用,无记忆受损,无呼吸抑制,日间工作正常,Journal of Psychopharmacology 20109,理想的安眠药,26,药物治疗,镇静催眠药的发展史经历了4个阶段 1850-1900年:溴化物、水合氯醛 1900-1960年:巴比妥类 1960-1980年:苯二氮卓类 1980-2009年:高选择性作用于苯二氮卓受体亚型(BZ1受体)的药物,巴比妥类: 在20世纪初使用。主要特征包括: 有效,但不诱导生理性睡眠; 产生耐受性和依赖性; 过量时有严重不良反应甚至致死,使用酒精后尤甚; 目前不用。,苯二氮卓类:在20世纪60年代开始使用。 苯二氮卓类与GABA-BZ受体亚型结合时无选择性,故除了催眠作用外,苯二氮卓类还有抗焦虑、肌松、及抗惊厥作用。,苯二氮卓类,苯二氮卓类 主要特征有: 延长总体睡眠时间,缩短睡眠潜伏期,但改变睡眠结构; 这类药物各自的药代动力学差异很大 吸收率 半衰期 作用时间长短,2018/9/20,常用苯二氮卓类药物,1、认知-记忆功能损害 可能直接与药物和GABA-BZ受体的亲和性有关。如三唑仑增加了受体的亲和性,也极大地增加了诱导健忘症的可能性。顺行性遗忘,或给药后无法存储新的记忆也可能部分由于药物的镇静作用所致。意识混乱可发生于老年患者 2、复发 苯二氮卓类药物停药后通常会导致失眠再发,不良反应,3、反弹性失眠 停药后的主观和客观睡眠(与治疗前的基线水平相比)及白天表现的恶化可持续几天,以短效和中效药易于发生。睡眠的恶化期可旷日持久。尽管反弹性失眠可由苯二氮卓类药物短期治疗发展而来,但主要还是由长期治疗所致。可通过间断性使用催眠药和逐渐减量使反弹性失眠达到最小化 4、突然撤药时的戒断症状 长期使用苯二氮卓类,突然撤药可增加焦虑、易激惹、坐立不安、发抖的风险,不良反应,5、药物依赖的风险 这些药物的依赖性风险通常较低。失眠患者通常不会自我增加给药的频度和剂量。然而,药物依赖性可发生在长期使用尤其是先前有相似或相关药物依赖史的患者 6、耐受性的发生 患者对这些药通常会迅速发生耐受性。经过几周的使用,患者的睡眠持续时间和睡眠质量会开始恶化,可能返回到基线水平。长期使用,需要逐渐加量才可达到相似的疗效,不良反应,7、药物过量 苯二氮卓类药物过量相对比较安全。单独服用过量的苯二氮卓类药物的致死性较低,但是若同时服用如酒和其他CNS抑制剂则风险增加 8、安全问题 长期使用苯二氮卓类药物可增加车祸的风险。使用这些药物的患者在开车或者从事要求警觉性高的工作时必须谨慎,不良反应,9、精神运动损害 精神运动损害的持续时间(如错误增加、反应时间减慢)与药物剂量和半衰期有关 10、呼吸抑制抑制和阻塞性睡眠呼吸暂停恶化 11、跌倒增加 老年患者的跌倒的频率可能增加,不良反应,非苯二氮卓类药物,选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体 1受体:催眠作用 2受体:肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用 3受体:作用至今不明,估计与肌肉松弛作用相关,Z-药:仅作用于BZ1亚型,对BZ2亚型亲和力很低 苯二氮卓类: 作用BZ1. BZ2, 增强中枢各个水平GABA能的抑制作用,,非苯二氮卓类作用机制,BZ1作用:与睡眠、觉醒、镇静有关 BZ2作用:与记忆、感觉、运动、认知有关,苯二氮卓类作用机制 非选择增强中枢-氨基丁酸(GABA)的抑制性作用,Cl-,Cl-通道,GABAA受体 -Cl-通道复合物 示意图, BZ + BZ1,2受体(结合), GABAA受体易化(结合),Cl-通道开放(频率增加,Cl-内流),神经细胞膜超极化,使兴奋性下降 (中枢抑制性突触传递加强),产品介绍,40,通用名称:右佐匹克隆片商品名称:文飞英文名称:Eszopiclone Tablets曾用名: Dexzopiclone Tablets,41,小鼠体外受体结合实验表明,消旋佐匹克隆对于苯二氮卓受体具有立体选择性。 右佐匹克隆对苯二氮卓受体的亲和力为左旋佐匹克隆的50倍。,文飞与佐匹克隆比较(一),42,对大鼠进行实验评价佐匹克隆及其衍生物的抗焦虑作用 消旋佐匹克隆抗焦虑作用的剂量与产生行为损伤的剂量相近。 右佐匹克隆5mg/Kg即可产生抗焦虑作用,而10mg/Kg才影响 大鼠的运动协调能力。 可见,服用右佐匹克隆可在产生抗焦虑作用的同时不影响运动协调能力。,文飞与佐匹克隆比较(二),43,大鼠服用消旋佐匹克隆及右佐匹克隆比较其急性毒性,结果表明右佐匹克隆的毒性显著低于消旋佐匹克隆。与此一致的是,我们委托军事医学科学院毒物药物研究所进行的消旋佐匹克隆与右佐匹克隆急毒比较实验结果显示:小鼠灌胃,消旋佐匹克隆毒性明显大于右佐匹克隆。,文飞与佐匹克隆比较(三),44,2001年天士力集团开始研发右佐匹克隆。 2003年向国家食品药品监督管理局提出新药申请。 FDA已于2004年12月批准了Sepracor公司开发的右佐匹克隆,其商品名为LUNESTA上市。 2007年12月我公司获SFDA批准,成为国内唯一具右旋佐匹克隆新药证书企业,新药证书为化学药二类(2007版新标准一类新药)。,研发历程,45,分子机构,化学名称:(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基5,6-二氢吡咯3,4-b吡嗪-5-酮 分子式:C17 H17 ClN6 O3 分子量:388.81 环吡咯酮类镇静催眠药,46,右佐匹克隆国外临床研究,47,47,国内文献资料,48,48,国内文献资料,49,49,国内文献资料,6个月多中心、随机、双盲试验,6个月开放试验,51,
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