肾性骨营养不良 的诊断与治疗,北京大学第一医院肾脏内科 王梅,肾性骨病 (Renal bone disease),肾脏病伴有部分或完全的GFR丢失 肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷 高尿钙肾结石 肾病综合征伴有或无GFR丢失,肾性骨营养不良 (Osteodystrophy),骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。,病因及发病机制 临床表现 分类及其诊断 治疗,病因及其发病机制,一、维生素D代谢异常 维生素D代谢途径食物 胆固醇 脱氢 7-脱氢胆固醇 紫外线 维生素D325-羟化酶 25(OH)D3 1-羟化酶 1,25(OH)2D3 (肝微粒体) (肾线粒体),维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞（）和成骨细胞（）的活性,（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的，其原因为,肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少,相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的 酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色,（二）慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度 （1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的） 受体后水平的抵抗,活性维生素D基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素 维生素D受体-配体 维生素D调节基因上游的复合物相互作用 维生素D反应元件障碍,二、继发性甲状旁腺功能亢进,磷潴留 血P血钙 PTH 1,25(OH)2D3 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体密度和结合力 降低及其对1,25 (OH)2D3作用的抵抗,维生素D受体(VDR)密度 和结合力的降低,1,25(OH)2D3 对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。 CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度 ，结合力因此1,25(OH)2D3 对甲状旁腺抑制作用 ， PTH ,PTH调节机制异常,钙调定点上移 钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子浓度 研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 （CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。,钙敏感受体(CaR),1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(Calcium Sensor receptor， CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合Ca+离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca+通过CaR发挥作用。,钙敏感受体(CaR)表达,甲状旁腺细胞CaR钙调定点 PTH分泌 在结节型增生腺体内CaR mRNA的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，CaR表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生 影响PTH基因的表达,PTH受体基因表达的下调,PTH通过靶器官上PTH受体(PTHR)调控对靶器官的作用 PTHR的下降出现很早，在CRF患者GFR尚正常或接近正常时，或机体血清PTH浓度还是正常时，PTHR已有下降(下调) PTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官对PTH的反应迟钝，而PTH为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT发生与加剧,骨对iPTH抵抗 iPTH在外周组织代谢异常 代谢性酸中毒:抑制1-羟化酶活性PTH引起尿钙血钙 PTH 甲状旁腺组织增生,PTH受体基因 血磷 表达血钙PTH 1,25(OH)2D3 骨对iPTH抵抗维生素D受体密度 iPTH代谢异常钙调定点 代谢性酸中毒钙敏感受体 甲状旁腺组织增生,PTH对骨的作用,使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成,三、铝中毒 减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活 抑制1-羟化酶活性，使1，25(OH)2D3 产生减少,抑制骨矿化 使PTH活性下降,四、与透析有关的因素 透析技术及方式影响血钙、磷水平， 影响酸中毒的纠正 透析膜的生物相容性影响免疫系统， 影响骨祖细胞的活性 透析改变了肾性骨营养不良的自然病程,五、其它 微量元素锶与骨软化,临床表现,可有或无，与肾功能损害程度不平行 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力 皮肤瘙痒 转移性钙化,分类及其诊断,骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量） 单剂量口服四环素法：四环素1g QD x1天中间间隔6-9天，再口服四环素1g QDx2天 1-2天后作骨活检,肾性骨营养不良的组织形态学分类,轻度骨损害型 纤维性骨炎 骨软化 混合性骨病 骨再生不良,幻灯1张,轻度骨损害型,类骨质覆盖表面增加 骨形成率（Bone Formation Rate, BFR) 不低于正常注：BFR：每天1m类骨质表面上新矿化的 骨量 骨矿化率：平均每天新矿化的骨的宽度,纤维性骨炎,周围骨小梁纤维化面积0.5%， 骨形成率（BFR）升高,幻灯2张,骨软化,类骨质覆盖面积增加（15%） 骨形成率(BFR)低于正常,混合性骨病,类骨质覆盖面积增加（15%） 周围骨小梁纤维化面积增加（ 0.5%） 骨形成率可升高、正常或降低，但多数升高,骨再生不良,类骨质覆盖面积不增加 骨形成率（BFR）低于正常,病理生理学分类,高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病 铝中毒性骨病： 骨铝染色阳性表面（Bone Surface Aluminum,BSA)25%, BFR低于正常当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积,组织形态学肾性骨营养不良分类 相关性病理生理学 高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病 低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良 铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化,反映骨代谢的无创性检查手段-血生化指标全段甲状旁腺激素（iPTH)具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高,iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化 研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨形成率, 矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关,研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生 Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%,骨钙素（BGP） 骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性,骨特异性硷性磷酸酶（BAP） ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等 BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶, 能很好反映骨形成情况,I型前胶原羧基前肽(PICP) PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除 研究表明, PICP与骨形成指标有一定程度的相关性.,I型胶原羧基调聚肽(ICTP) ICTP是I型胶原分解代谢产物 研究表明, ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性,上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况 但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限，而且存在一定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗,协助诊断铝中毒性骨病的生化指标,血清铝：正常值120g/L可能不能正确反映组织中的铝负荷 去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷,去铁胺试验：小剂量DFO试验 血透病人透前取血查血清铝，透析结束前1小时予DFO 5mg/kg, （放入5%葡萄糖150 ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝,腹透病人应用DFO前取血查血清铝，放液前60分钟静点DFO 5mg/kg,静点结束后44小时再取血查血清铝 AL50g/L为阳性 有报告，AL50g/L，且iPTH150pg/ml 预测铝中毒性骨病的特异性为87%，敏感性为97%,应用DFO可能的副作用,视力下降 色觉改变 听力下降 低血压 大脑急性病变 毛霉菌感染危险,X线检查 手指骨包片皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性。敏感性低 双能X线吸收术（DEXA） 头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关,甲状旁腺B超检查,甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进,治 疗,一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病 降低血磷 纠正低血钙 活性维生素D的应用 钙敏感受体促进剂 甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3 或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植 每日透析治疗,高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程,高血磷对机体的不良影响 高血磷可刺激PTH分泌 高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生 高磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对 PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化,限制磷的摄入磷的摄入：600-1000mg/d 使用磷的结合剂磷的结合剂：碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用）,不含钙、无铝的磷结合剂盐酸 Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物 Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。 用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片 充分透析,纠正低血钙 提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作用 提高血钙抑制PTH分泌,