2018/9/21,1,卤 化 反 应,加卤素 亲电加成,脂肪烃的卤取代反应（自由基取代） 芳烃卤取代反应（亲电取代）,醇、酚等被卤素负离子亲核取代,Chapter 1 卤化反应 Halogenation Reaction,2018/9/21,3,卤化反应：在有机化合物分子中形成C-X的反应 卤化反应特点：引入卤素原子可改变有机分子的性质、生理活性，同时能转化成其它官能团或被还原除去。,卤化反应目的： 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物； 在官能团转化中，卤化物常是一类重要的中间体,2018/9/21,4,6位引入F可增效,喹诺酮类药物,沙星类抗菌药,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,氟尿嘧啶,2018/9/21,5,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,氯雷他定 H1受体拮抗剂,地氯雷他定,氯普鲁卡因,克仑特罗 2-受体激动剂,氟司洛尔 -受体阻滞剂,苯溴马隆 抗痛风药,2018/9/21,6,制备药物中间体,糖皮质激素 醋酸可的松,克仑特罗,2018/9/21,7,卤 化 反 应 的 类 型,不饱和烃的卤加成,芳香环上的卤取代,饱和烷烃的卤取代,卤加成 加卤素 （亲电加成）,卤取代 脂肪烃的卤取代反应（自由基取代） 芳烃卤取代反应（亲电取代）,卤置换 醇、酚等被卤素负离子 （亲核取代）,亲电加成,自由基历程,亲电取代,2018/9/21,8,羧酸、醇、酚的羟基的卤置换,醛酮羰基-位的卤取代,其他 卤素交换芳香重氮盐的卤置换等,烯丙位、苄位上的卤取代,自由基历程,亲电取代,亲核取代,2018/9/21,9,第一节 不饱和烃的卤加成反应,加卤素,加硼烷（硼氢化-卤解）,加卤化氢,卤内酯化,加次卤酸,亲电加成,自由基加成,亲电加成,2018/9/21,10,1、X2对烯烃的加成 F CI Br I F与不饱和烃反应太剧烈CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + CI2 CICH2CH2CI+ I2 ICH2CH2I(与碘的反应是可逆反应，且二碘化物易分解成烯烃；I2太贵，需用I2时,，用NaI发生置换反应) 机理：亲电加成 溶剂：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2,一、不饱和烃和卤素的加成反应,2018/9/21,11,机 理 :亲电加成,or 同向,or 对向,主,副,2018/9/21,12,烯烃的氯或溴加成反应以反向产物为主，但卤素及双键上取代基不同，反向和正向产物的比例会有较大变化,双键上取代基：是苯基或苯环上有供电子基，使碳正离子稳定，正向加成比例增大。,R=H 88% 12% R=OCH3 63% 37%,X=Br,卤素：氯加成反应中，氯的极化性比溴小，不易形成桥型氯正离子，正向加成比例增大。,X=Cl R=H 56% 28%,反向,正向,2018/9/21,13,卤素加成反应的立体化学，主要取决于烯烃的结构及反应中的空间障碍因素,(1) 脂肪直链烯烃：卤素离子优先进攻使碳正离子更稳定的双键碳原子(连有供电子基，如烷基，苯基，烷氧基等)，得到反向加成的外消旋混合物,(2) 脂环烯烃：,反-1,2-双直立键二卤化物,刚性稠环烯，反向加成的立体和区域选择性更明显,卤素与烯烃的加成反应根据原料、溶剂、添加剂等的不同，有不同的情况出现。,2018/9/21,14,(3) 双键上有季碳取代基：除反向加成产物，还常有重排和消除反应产物。为了生成更为稳定的碳正离子，使相邻烷基重排到过渡态的碳原子上，生成碳正离子，再失去质子得到氯代烯烃。,(4) 在亲核性溶剂(H2O, RCOOH, ROH等)中进行：亲核性基团也可进攻，故得到1,2-二卤化合物和其他加成产物。反应中添加卤化物，增加卤负离子浓度，可提高1,2-二卤化合物的比例。,2018/9/21,15,(5) 用N-卤代酰胺作卤化剂：,(6) 添加氧化剂 如过氧乙酸、烷基过氧化氢等，将卤素负离子氧化成卤素分子；或用等摩尔CH3COOAg和I2，可制备-卤代醇或其酯。,此时，不是卤负离子进攻C+，而是亲核性溶剂进攻C+，生成-卤代醇或酯,一般在亲核性溶剂中进行，生成桥型过渡态后，不是卤负离子进攻C+，而是亲核性溶剂进攻C+，生成-卤代醇或其衍生物（见不饱和烃和N-卤代酰胺的反应）。,2018/9/21,16,(7) 用过硫酸氢钾(oxone，2KHSO5.KHSO4.K2SO4)：与NaCl或NaBr能迅速释放出氯或溴，较易对,-不饱和酮进卤加成反应，生成二卤化物，若继续脱一分子卤化氢，可制备-卤代- ,-不饱和酮。,2018/9/21,17,(8) 自由基加成反应：,(1)(7)均属离子型氯加成或溴加成,驱钩虫药,在有机过氧化物、偶氮二异丁腈、紫外光等引发下。适用于对于双键上有吸电子取代基或难以直接卤加成的烯烃。,2018/9/21,18,2、卤素对炔加成,LiBr：提高溴负离子浓度，减少溶剂引起的副反应,Br2与炔的加成：一般也是亲电加成机理，主是得反式二卤烯烃,Cl2或 I2与炔的加成：多是光催化的自由基历程，主要也得反式二卤烯烃,2018/9/21,19,二、不饱和羧酸的卤内酯化反应,某些不饱和羧酸双键上形成环状卤正离子时，若未有立体障碍，亲核性羧酸负离子向其进攻可生成卤代五元或六元内酯(一般优先倾向生成五元环)，称为卤内酯化反应。可将不饱和羧酸转化成用其它方法难以制备得的内酯或半缩醛,苯环的存在使该C更稳定，故O-进攻该C,2018/9/21,20,机 理,三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应,实例,次卤酸对不饱和烃的加成，生成-卤代醇。加成时符合马氏规则，卤素加在含H较多的双键C原子上,+,1、不饱和烃和次卤酸（酯）的反应：,主,生成-卤代醇或其衍生物,2018/9/21,21,不饱和烃和次卤酸酯反应，生成-卤代醇衍生物。,t-BuOCl: 次氯酸叔丁酯,2018/9/21,22,2、不饱和烃和N-卤代酰胺的反应：亲电加成NBS：N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺。 NBA：N-溴代乙酰胺 NCS NCA,N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下，在不同亲核性溶剂中反应，生成-卤代醇或其衍生物。遵循马氏规则,N-卤代酰胺先质子化，然后提供卤正离子，进攻烯烃双键，形成环状卤正离子，再接受溶剂提供的亲核试剂的进攻。,2018/9/21,23,1、HX对烯烃的加成,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,(1) HX对烯烃的加成条件,无机碘化物/磷酸；,卤化氢气体或其饱和的有机溶剂；,浓的卤化氢水溶液；,反应困难时，Lewis酸催化；封管加热,2018/9/21,24,不同烯烃的加成有不同的立体化学性质,脂环内烯烃,链状烯烃,(2) 卤化氢对烯烃加成，有立体选择性问题(同向或反向)，主要取决于烯烃的结构、卤化氢试剂、反应条件(溶剂、温度等),对比卤素对烯烃加成：,反向加成产物为主，同向加成产物为副,R=H 88% 12% R=OCH3 63% 37%,X=Br,反向,正向,2018/9/21,25,同向,反向,两个不同的加成反应机理：,离子对机理：双键首先质子化，形成开放式碳正离子(苄位、烯丙位等，该碳正离子更为稳定)，它与亲核试剂(卤素负离子或溶剂分子)结合成离子对，最后，主要得到同向加成产物,三分子协同反应机理：烯烃和卤化氢形成复合物，亲核试剂从氯的相反方向对的复合物进攻，最后，得到反向加成产物,2018/9/21,26,烯烃与氯化氢加成时遵循马氏规则,HBr加成时有反马氏规则,反马氏规则,自由基加成机理,马氏规则,(3) 卤化氢对烯烃加成，有区域选择性问题，主要取决于卤化氢试剂、反应条件,2018/9/21,27,碳自由基稳定性决定了反应的定位。它可与苯环、双键或烃基共轭或超共轭而得到稳定，故溴加在含H较多的双键碳上。,2018/9/21,28,2、 HX对炔烃的加成,遵循马氏规则,2018/9/21,29,五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应,烯烃：,常用硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)，BH3/THF，BH3/ (CH3) 2S,反马氏加成产物,不饱和烃的硼氢化-卤化反应包括：首先将烯烃进行硼氢化，再用卤解反应转化成卤代饱和烃或卤代烯烃。整个反应过程均是立体和区域选择性的。,利用这个方法，可方便地制备用不饱和烃正常氢卤化加成反应难以得到的某些卤化物。卤素和氢的定位属反马氏规则。,2018/9/21,30,(儿茶酚硼烷),炔烃：反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而不同,生成Z式或E式烯烃，是由不同条件下机理不同造成的,2018/9/21,31,E式,Z式,2018/9/21,32,第二节 烃类的卤取代反应,脂肪烃的卤取代反应,芳烃卤取代反应（亲电取代）,饱和烃,不饱和烃,烯丙位和苄位,（多为自由基取代）,2018/9/21,33,一、脂肪烃的卤取代反应,1、饱和烃的卤取代反应,饱和烃的氢原子活性小，需用卤素在高温气相条件下，或紫外光照射下，或在过氧化物存在下，才能进行卤取代反应。 卤代时选择性不高，利用价值不大,2018/9/21,34,炔烃：炔键上H原子较活泼，,2、不饱和烃的卤取代反应,烯烃：烯键上H原子活性小，卤代烯烃常用炔烃的氢卤化或硼氢化-卤解反应来制备,或采用强碱，格氏试剂，将其转化成活性大的炔烃碳负离子，然后和卤素发生卤-金属交换，生成1-卤代炔烃,可在碱性水溶液中与卤素直接发生亲电卤代反应,2018/9/21,35,苄 位,烯丙位,3、烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应,烯丙位和苄位的H原子较活泼，在较高温度或存在自由基引发剂(光照、过氧化物、偶氮二异丁腈等)的条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、卤化铜等卤化剂在非极性惰性溶剂中进行卤取代反应。自由基历程。,2018/9/21,36,机理（自由基),例,碳自由基的稳定性直接影响卤取代反应的难易和区域选择性。 烯丙位或苄位有吸电子取代基，则该自由基稳定性降低，反应不易发生；若有供电子取代基，则增加该自由基稳定性。,-亚甲基比-甲基更易卤代,2018/9/21,37,合成芳醛：,2018/9/21,38,二、芳烃卤取代反应（亲电取代）芳烃氢原子被卤素原子取代的反应,1、反应机理和主要反应条件,亲电试剂：在反应中被极化的卤素分子 在催化剂(如路易士酸)作用下发生极化的卤素分子 由卤化剂提供的卤素正离子 其他形式的亲电试剂分子(如卤代酰胺),实际反应随卤化剂、反应条件不同而异,常用路易士酸：AlCl3, SbCl5, FeCl3, FeBr3, SnCl4, TiCl4, ZnCl2等,反应溶剂：以极性溶剂为多，常用稀醋酸，稀盐酸， 氯仿或其他卤代烃等非极性溶剂反应速率减慢，但在 某些反应中可提高选择性。,2018/9/21,39,2、氟取代反应,用氟对芳烃直接氟化，反应十分激烈。 最常用的为Schiemann反应(席曼反应 )：先将芳胺的重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，再加热分解，或芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，得到的重氮盐再加热分解，可制得较好收率的氟代芳烃。,