M、N激动药 AchM 激动药 毛果芸香碱N 激动药易逆性 新斯的明难逆性 有机磷酸酯类,第五章 拟副交感神经药,促进神经末梢释放Ach 氨吡啶,第一节 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药：与胆碱受体结合激动受体，产生与Ach相似的作用按对胆碱受体亚型的选择性分 M、N激动药M激动药N激动药,一、M、N激动药,乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，在体内可被AchE迅速水解。,图ACh扩张NA引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性 A：血管内皮完整ACh有扩血管作用；B：血管内皮受损ACh则无扩血管作用。W表示生理液冲洗,1. M样作用 心 （-） M-R Hr 传导 肌力 心房ERP 血管 （-）内皮M-R EDRF BP 平滑肌: （+）胃肠道 胃肠蠕动（+）泌尿道 利于排尿（+）支气管 支气管痉挛眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小（+）睫状肌 睫状肌收缩(调节痉挛)腺体：分泌增加,( NA),药理作用,2. N样作用 剂量较大全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺髓质分泌肾上腺素胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）腺体心血管（+） BP骨骼肌（+）,表现,卡巴胆碱：局部滴眼治疗青光眼醋甲胆碱: 口腔黏膜干燥症,二、 M受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine) 匹鲁卡品 药理作用: 选择性激动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。,1) 缩瞳：瞳孔括约肌 M 缩瞳2) 降低眼内压：前房角间隙扩大3)调节痉挛：用拟胆碱药或动眼神经兴奋时，睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，只适合看近物，看近物清楚，看远物模糊,1.眼睛：,2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显 临床应用阿托品中毒的抢救 1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用 2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用,三、 N受体激动药,烟碱（nicotine）兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应。无临床价值。,第二节 抗胆碱酯酶药,一、 胆碱酯酶（cholinesterase）部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、 作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低血浆等,AchE 活性中心AchEAch 胆碱 +乙酸整个过程150微秒 1分子AchE 每分钟水解3105个Ach,阴离子部位 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑,二、易逆性抗胆碱酯酶药,与AchE 结合，且较牢固，水解较慢，抑制AchE ，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,新斯的明（neostigmine),1. 药理作用：对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R促进运动神经释放Ach（内源性递质）骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌 中枢,2. 临床应用 （1）重症肌无力 胆碱能危象 （2）术后腹胀气、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒（5）其他:青光眼;阿尔茨海默病 3. 不良反应 与胆碱能神经过度兴奋有关可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤、血压升高、心率增快 。 胆碱能危象禁忌症：机械性肠或泌尿道梗阻病人,1.吡斯的明季铵类化合物，类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长，口服吸收较差。主要用于治疗重症肌无力、麻痹性肠梗阻和术后尿潴留.（慢而持久,重症肌无力 ） 2.加兰他敏 作用较持久，临床上主要用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症、竞争性神经肌肉阻断药过量和阿尔茨海默病。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,4.毒扁豆碱（physostigine）叔胺类化合物，对外周和中枢都有较强的作用。毒扁豆碱能可逆性抑制AChE，不能直接兴奋受体。局部用药治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，刺激性大。小剂量用于术后催醒。,3.他克林（tacrine） 用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。,三、 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE 结合更牢固，结果使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状,有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE 随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”。,1.中毒机制,2.中毒途径胃肠道 非职业性呼吸道 皮肤、粘膜3.急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状,职业性,眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+） 腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：（-）心（-）血管 BP下降,（1）M样症状,（2）N样症状所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动。副交感激动表现：胃肠道、腺体、眼睛以M 样症状占主导地位。交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高N2受体兴奋表现肌肉震颤,（3）中枢症状有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭,（1）切断毒源清洗皮肤、 洗胃、导泻 （2）使用解毒药（联合尽早足量重复）对症：M症状 须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。对肌震颤、肌无力无效，对已经堆积ACh无作用,4.急性中毒的解救原则,“阿托品化”：瞳孔不再缩小；颜面潮红；皮肤干燥；肺部湿性啰音显著减少或消失；中枢轻度兴奋。,对因：需与胆碱酯酶复活药氯解磷定合用,氯解磷定,水溶液稳定，使用方便，作用极快，是胆碱酯酶复活药物中的首选。,1.解毒机制 （1）氯解磷定 +磷酰化AchE AchE + 磷酰化氯解磷定 （2）氯解磷定 +有机磷酸酯类 磷酰化氯解磷定,2.特点：氯解磷定明显减轻N样症状，对骨骼肌作用明显，能迅速抑制肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用；但对植物神经系统作用较差。,