,1,第3章 药物代谢动力学(Pharmacokinetics）,概念: 应用动力学原理和数学公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,第1节 药物代谢动力学的主要参数及其意义,给药,采血,测定药物浓度,药时曲线,动力学参数,药物代谢动力学的主要参数获得过程,2,一，血药浓度-时间曲线下的面积 area under the concentration-time curve， AUC,time,cp,AUC的意义,1，与吸收后体循环的药物量成正比，反映进入体循环药物的相对量,2，是血药浓度随时间变化的积分值,2，AUC=,1，梯形法计算,计算方法,0,Cdt,3,二，生物利用度(Bioavailability,F）,概念:指药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。,意义:评价药物制剂质量的重要指标。,（）,绝对生物利用度,（）,受试制剂,标准制剂,相对生物利用度,吸收相对数量用来计算,吸收速度用峰浓度和达峰时间来计算,t,c,Cmax,tmax,4,口服药物的生物利用度,FI,Fab,FH,F=,po,=,Fab,FI,FH,(1-EI),(1-EH),5,三，半衰期(half-life，t1/2）,概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间,意义:代表药物在体内消除快慢的速度,t1/2=/ke,ke :消除速率常数,给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.9）被消除,临床意义:,1，有助于设计最佳给药间隔,2，预计停药后药物从体内消除的时间,3，预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间,对于一级动力学消除的药物,1，半衰期为常数,2，不因给药剂量,给药途径，消除途径而改变,6,四，稳态血药浓度（steady-state concentration,Css) 与平均稳态血药浓度,坪值(Plateau level),Css,av =,AUC/,靶浓度（target concentration）,=,F,D,ke,Vd,Peak level,Trough level,7,药物达到稳态的时间与药物的半衰期有关,8,负荷量（loading dose）,三种不同给药方案对稳态浓度的影响 A. 缩短给药时间 B. 增加给药剂量 C. 负荷量给药,缩短给药时间 和 增加给药剂量都不能加速到达稳态,9,维持剂量(maintenance dose,Dm)和负荷剂量(Dl),维持剂量的目的:维持血药浓度在某一临床浓度范围内,Dm=Css X CL X,/F,维持剂量,负荷剂量,DL=Dm (,1,1-e k,),例: Dm=1g,=4h,DL=2g,给药间隔时间等于半衰期,首剂加倍,10,五，表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd),概念：分布到组织，脏器中的药物与血中浓度相同时所占有的容积。,为假想的容积，并不代表真正的生理性容积。,Vd=,投与药物量,静注后的初浓度,t,C,C0,=A0/C0,A0；,单位,C0,mg/kg,mg/L,Vd,L / kg,11,一，反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度,表观分布容积的生理意义,1）仅分布在某体液的药物，其分布容积就等于该体液容积,伊文斯蓝染料,血浆,血浆容量,2.5L,安替比林,全身体液,细胞外、内液,36L,36LVd2.5L,药物有组织分布,Vd36L,药物分布在血浆和全身组织,Vd36L,药物向组织分布能力强,血浆中药物浓度低,12,2)一般来说,Vd小的药物,药物集中在血液,血药浓度较高,Vd大的药物,药物集中在组织,血药浓度较低,弱酸性药物(青霉素,磺胺),Vd 0.15-0.3L/kg,(脂溶性低,蛋白结合率高),弱碱性药物(苯丙胺,山莨菪碱),Vd 体液总量,地高辛,Vd 10L/kg (600L/60kg),Vd大,药物排出慢,毒性相对大,二,根据药物分布容积调整剂量,13,六，总体清除率(Total body clearance, TBCL),概念：体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。,意义：表示机体清除药物的速率。,CLtot ,Vd ke =,A,AUC,Vd:表观分布容积(L/kg),Ke：消除速率常数(min-1),A ：给药剂量（体内药物量 ）,Cltot: L/min/kg,(Total clearance, CLtot),(Plasma clearance, CLp),总体清除率 体内诸消除器官在单位时间内清除药物的总和,14,一，肝清除率(Hepatic clearance,CLH ),概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。,CLH,=,QH (Cin-Cout),Cin,Cin,Cout,EH,EH,=,Cin-Cout,Cin,=,QH EH,QH：肝血流量,Cin ：肝入口处血药浓度,Cout ：肝出口处血药浓度,EH ：肝摄取比,FH=1-EH,FH : 肝生物利用度,Cin=Cout,EH=0,Cout=0,EH=1,CLH=0,CLH= QH,CLH,EH0.5,高肝摄取药物,EH0.3,低肝摄取药物,15,二，肾清除率(Renal clearance,CLR ),概念：在单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。,CLR,=,CuVu,C,Cu,尿中药物浓度,Vu,单位时间尿量,C,血浆药物浓度,肾小管再吸收,肾小管分泌,肾小球滤过,尿排泄,16,一、药物浓度时间曲线（药时曲线）,第二节 药物动力学的基本原理,17,第二节 药物动力学的基本原理,二、动力学模型,（一）开放式一室模型,机体,t,Log C,ke,药物,ke,Ct=C0 e-ket,dc/dt=-keC,积分后,logCt=logC0 -,ke,2.303,t,取对数,18,Ct=C0 e-ket,t=t1/2,Ct =1/2 C0,1/2 C0 = C0 e-ket1/2,两边除以C0,1/2 = e-ket1/2,两边取自然对数,ln1/2 = -ke t1/2,ln2=-ke t1/2,ln2=0.693,t1/2=0.693/ke,0.693 =-ke t1/2,19,（二）开放式二室模型,中央室,Ke(k10),药物,周边室,k12,k21,中央室,血液，细胞外液，血流丰富的心，肝，肺，脾，肾,周边室,血流贫乏的肌肉，脂肪，皮肤等,假定：药物仅从中央室消除,20,B,A,a,b,分布相(a相）,消除相（b相）,t,logC,C=A e- a t + B e- b t,中央室X1,Ke(k10),药物,周边室X2,k12,k21,dX1,dt,=-(k12+k10)X1+k21X2,dX2,dt,=k12X1- k21X2,经拉普拉斯转换,计算药代动力学参数的程序,PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等,实测值,21,三，药物转运的速率过程,概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系,（一）一级动力学过程（线性动力学过程）(定比转运）,概念：药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比,dC,dt,= -kC,Log C,k,算术,多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运,一级动力学过程的特点,1，单位时间内转运率不变，药物转运呈指数衰减,2，清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定， 不因剂量而改变。,3, AUC与所给剂量成正比。,Log C,t,t,t,22,（二）零级动力学过程（定量转运过程）,概念：药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的0次方成正比,dC,dt,= -kC0 = -k,Log C,算术,Ct=C0-kt,零级动力学过程的特点,1，药物按恒量转运。,2，清除率，速率常数，分布容积，半衰期不恒定，因剂量而改变。,3, AUC与所给剂量不成正比。属非线性动力学,原因：代谢酶，转运载体，蛋白结合等饱和过程,零级动力学过程的代表药物,酒精，阿斯匹林，苯妥英钠等,t,t,23,Elimination kinetics1. First-order elimination kinetics,24,（三）米式（Michaelis-menten）动力学过程,特点：混合型动力学过程（1级+0级）,-dC,dt,=,Vm C,Km+C,药物消除速率,米式常数,Vm：最大消除速率,低浓度时：一级过程，C Km,-dC,dt,=,Vm C,Km,高浓度时：0级过程，C Km,-dC,=Vm,dt,积分后,Ct=C0-e,（-Vm/Km）t,积分后,Ct=C0-Vm t,