心律失常药物治疗的基础与临床,苏州大学附属一院 蒋文平,一. 心律失常药物治疗历史与现状,1. 心律失常药物治疗历史(1) 20世纪20-30年代奎尼丁正式用于AF复律开始了药物抗心律失常年代(2) 20世纪50-60年代普酰胺用于室律不齐(3) 20世纪60-70年代利多卡因广泛用于CCU(4) 70年代后有较多的抗心律失常药物应用propafenone, Flecanide, amiodarone, Sotalol(5) 至今没有一个理想AAD心律失常治疗还是棘手问题,2. 心律失常治疗现状(1) 依赖介入治疗的心律失常领域 阵发性心速 (AVRT，AVNRT，AFL，B-VT，IVT) VT/VF高危病例，ICD SSS，AVB，起搏(2) 依赖药物治疗的心律失常领域 AF 预防和治疗 VT/VF预防和治疗 协助ICD，消融失败病例，不接受介入治疗者,二. 心电细胞电生理基础,1. 介入治疗基于临床电生理发展70年代初用于临床，已成熟 2. 药物治疗基于细胞和分子电生理发展80年代开始，发展较快,1.心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌神经原细胞 骨骼肌细胞 心肌细胞,2.不同的心肌细胞表现不同的动作电位,3.不同的动作电位来自不同的离子流 (浦氏纤维),4.起搏细胞离子流,5.可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成（向上为外向电流，向下为内向电流）,6. 钾通道种类Ito1 电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流 Ito2 电压依赖钙敏感瞬间外向钾流 Ikur 超快速延迟整流性外向钾流 Ikr 快速延迟整流性外向钾流 Iks 缓慢延迟整流性外向钾流 Ikp 平台期外向钾流 Ik1 内向整流性钾流 IKATP ATP敏感性钾流 IKACh 乙酰胆碱激活钾流,7. 钾通道分布组织差异 人体心室肌无Ikur 人体心房肌有Ikur、Ito 人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少 人体心肌复极电流IkrIks,(3)钾通道种族差异 豚鼠心室肌细胞Ik、Iks均等 兔猫心肌细胞只有Ikr、无Iks 兔心肌细胞Ito1、Ito2均丰富,三. 抗心律失常电药理,1.钠通道阻滞剂 (1) 降低Vmax，减慢传导，阻断大折返环钠通道受阻后膜反应性,(2)延长不应期，阻断短应激间歇折返环、AF、 MI后VT等在钠通道阻滞下 延迟从失活状态恢复 ，使激活电压依赖偏 向于更负的水平，由 此在APD不变的条件 下EFP延长。,(3).钠通道阻滞剂呈使用依赖钠通道呈使用依赖，药物结合于开放状态(0相)和失活状态(平台期)。在舒张末期通道阻滞剂已与通道解离(IB类)，因此对短动作电位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常无效。,(4) 现常用的钠通道阻滞剂 类别 通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物IA 阻滞INa+ 5秒 延长+ 奎尼丁、普罗卡因胺丙吡胺 IB 阻滞INa+ 0.5秒 缩短 美西律、利多卡因苯妥因钠 IC 阻滞INa+ 10-20秒 不变或轻度 氟尼卡、普罗帕酮延长 莫雷西嗪,a.延长APD， 延长ERP b.减少复极离散,2.钾通道阻滞剂,(1)钾通道阻滞剂延长APD,(2)钾通道阻滞剂优点a.抗颤，防治房颤、室颤 b.不影响心室内传导 c.不带负性肌力作用 d.提高致颤阈值，不影响除颤阈值,(3)选择性Iks、Ikr阻滞剂区别Iks Ikr 激活时间常数(0mV) 400ms 50ms 整流作用 小 大 电导(K+=150mM) 1-3pS 10pS III类药物E4031 无阻滞作用 有阻滞作用 被异丙肾素激活 + 心率加快 加大 减少 心率减慢 变小 加大,(4) 现常用的钾通道阻滞剂类别 通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物III 阻滞Ikr 延长+ 奎尼丁、多非利特司美利特、阿莫兰特索他洛尔阻滞Ikr、Iks 延长+ 胺碘酮、Azimilide阻滞Ikr 激活INa-S 延长+ 依布利特阻滞Ikr、Ito 延长+ 替地沙米、氨巴利特,(5). 复合钾通道阻滞(胺碘酮),钾流 分布 相当通道分子 阻滞效应 代表药物 Ikr 房室 HERG 房室APD延长 Amiodarone Iks 房室 mink/kvLQT1 房室APD延长 Amiodarone Ikur 房 Kv 1.5 房APD延长 Amiodarone Ik1 房室 Kv2.1,2.2,2.3 复极终末部延长 Amiodarone,四. 心律失常离子流基础,I 正常自律性改变 1. 表现：窦速、窦缓 2. 离子流基础(1) IK外向电流减弱(2) If内向电流加大(Na+、Ca2+携带) 4相内向电流加大(3) IAch减弱 3. 有效药物、BBs、非吡啶类CCBs，IC、III,II 异常自律性 1. 表现：房速非阵发性心动过速加速性自主节律 2. 离子流基础(1) 膜电位降低 -70 -50mVINa携带， Lidocaine可中止(2) 膜电位降低 50 -30mVICa-L携带， Verapamil可中止(3) 表现传入阻滞，失去超速抑制特性(4) 膜电位越低，频率越快(5) 见于AMI 等 3. 有效药物: (1) CCBs，I 类药物(2) 缩短APD,III DAD触发活性 1. 表现：洋地黄过量引起的心速儿茶酚胺依赖的心速APD延长延长的心速冠状窦(正常)、浦氏纤维(心梗)介导的心速(动作电位介于-75-80mV，易诱导DAD) 2. 离子流基础：短暂内向电流(TI)激发(1) 复极后肌浆网释放Ca2+(钙激活后电流TI)(2) 细胞内Ca2+ ，产生3Na+/ Ca2+交换电流(3) 复极期钠电导，依电化差产生INa 3.有效药物: (1) CCBs，I类药物(2) 缩短APD, EAD触发活性表现 (1) 先天性LQTS TdP(2) 细胞外低K+ TdP(3) Ikr阻滞剂TdP(4) 其他药物TdP离子流基础(1) IK受阻滞 (LQTs) (2) Ito减少(肥厚心肌)(3) INa-S增加( LQTs)(4) M细胞、浦氏纤维易产生EAD,有效药物：(1) 增加细胞外K+，加大IK(2) 增加细胞外Mg2+，加强钾通道整流(3) 缩短APD措施，减少内向电流(4) IB类药物(5) 激活IKS电流，异丙肾素,折返性心速 表现 (1) 80%以上的心速均由折返引起(2) 沿解剖经路折返为大折返AV-RT、AVNRT、AFL、B-RT(3) 功能性折返AF、VT、VF等 离子基础：(1) 有应激间隙大折返激动，INa依赖，ICa-L依赖(2) 肥大心肌Ito密度降低，APD延长和离散(3) 心肌病、MI裂隙连接减少，Connexin43降低，增加重构心肌各异向传导,有效药物：I类药物减慢传导、中止折返III类药物延长不应期中止折返类药物中止ICa-L依赖折返,小 结,1. 各种心律失常都有相应的离子流基础2. 抗心律失常药物作用于相应的通道,五. 抗心律失常药物防治任务,(1) VT/VF防治降低SCD (2) AF/AFL防治提高生活质量降低栓塞率,1. VT/VF防治,(1).室速危险分层 VTEF40% EF40%VF 稳定单型性室速 不稳定单型室速 非持续性VT 自发性单型VT 非持续性VT或VF 危险III级 消融 药物 PES药物治疗 级 诱发 不诱发LV 功能异常 LV功能正常PES PES 药物 II级 不诱发 诱发稳定 诱发VF 诱发 不诱发 NRV、SAECG 0级 诱发 不诱发单型VTIII级 II级 + -危险II级 危险II(III)级 危险III级 级 III级(II级？)II级 I级,