精神分裂症的 药物治疗进展,汤士林,概 述,精神分裂症是一组病因复杂的常见精神病 抗精神病药物治疗是主要手段 药物治疗水平目前仍然处于 对症性/治标 经验性,精神分裂症的 症状及转归,E. Bleuler(1911)的四A症状,联想障碍 情感淡漠 矛盾意向 或意志缺乏 内向性,Schneider(1959)首级症状,11个首级症状 思维鸣响、争论性幻听、评论性幻听、躯体影响妄想、思维被夺、思维被插入、思维被广播、被强加的情感、被强加的冲动、被强加的意志、妄想性知觉 首级症状的发生率在70%左右 首级症状的一致性较高，是精神分裂症症状学标准的基本框架,精神分裂症的阳性、阴性症状,阳性症状 精神功能的异常或亢进 包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控,阴性症状 精神功能的减退或缺失 包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍,Crow(1985)的I型和II型,I 型分裂症 以阳性症状为特征 药物疗效好 无认知改变 预后良好 生物学基础是多巴胺功能亢进,II 型分裂症 以阴性症状为主 药物疗效差 伴认知损害 预后差 有额叶脑萎缩 多巴胺功能没有特殊改变,精神分裂症,精神分裂症的 5轴症状,症状概念的发展,1911年E. Bleuler的四A症状 1959年Schneider的11种首级症状 二十世纪80年代的阳性、阴性症状 二十世纪90年代的5轴症状,症状的精神病理学解释,感觉过滤障碍 难以判断声音和怀疑是否是外界信息摄取不足 对人们通常忽略的内外刺激过度警觉 信息处理障碍 幻觉和妄想是大脑对信息的错误处理 短时记忆相关信息的处理困难 意志或决策障碍 多数时间与进退两难的现象抗争（矛盾意向）,Kraepelin(1896)的早发性痴呆,Kraepelin的分类概念基于病程和预后 内在病因 病程导致精神残疾 预后以精神衰退为转归 可以说至今精神分裂症的分类概念仍处于Kraepelin时代,精神分裂症的转归 4个1/4之说,M. Bleuler (1941)对500例15年随访的结局 1/4病人痊愈，社会功能良好 1/4病人少数症状残留，社会功能较好 1/4病人多数症状残留，社会功能损害 1/4病人恶化、衰退,精神分裂症的转归,Hegarty等（1994）对18951992年的320篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18 万例患者中，只有40.2%结局较好。 结局较好者的年代分布 18951925：27.6% 19261958：34.9% 19581985：48.5%,精神分裂症的缓解和康复,缓解 精神症状的急性改善, 又称临床痊愈 核心症状评分轻度或更低, 并且持续至少6个月 康复 多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善,精神分裂症的缓解 不断改善的进程,急性,症状消退,缓解 症状和综合征,康复,严重程度,时间,有效,精神分裂症的缓解 改善的依存性,对于 全部8个症状项目 P1 妄想 P2 概念紊乱 P3 幻觉行为 G9 不寻常思维内容 G5 装相和作态 N1 情感迟钝 N4 社交退缩 N6 交谈缺乏自发性和流畅性,精神分裂症的缓解标准 患者达到严重程度标准,无,很轻,轻度,中度,偏重,重度,极重度,1,2,3,4,5,6,7,PANSS 评分标准中的 轻度或更轻,时间标准： 至少6个月,部分依从 常见 广泛 难于评估 可能与转归有关 (症状、复发、自杀企图),依从性-缓解之间的相互关系,缓解和康复,症状和转归小结,症状概念发展的4个阶段 四A症状、首级症状、阳性和阴性症状、5轴症状 阴性症状和认知缺陷是回归社会的主要障碍 近半数患者结局不良 药物明显改善患者结局 缓解的新概念 PANSS的8个核心症状评分3分或更低, 并且持续至少6个月 促进患者的功能和自主性恢复，达到康复,抗精神病药的 分类和机制,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s,ECT,抗精神病药的开发,抗精神病药：化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静等 硫杂蒽类 泰尔登等 丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等 苯甲酰胺类 舒必利等 二苯二氮卓类 氯氮平等 其他 利培酮等,化学结构分类的意义,新药开发 同一基本结构的衍生物 活性化学基团的组合 临床应用 如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效,抗精神病药：按效价的分类,低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外), 对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等 高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等,效价分类的意义,有助于描述药物副作用与剂量的关系 临床可以根据此特点选择药物,高、低效价类药物的临床应用比较, 药物临床作用 低效价(高剂量)类 高效价(低剂量)类 抗精神病作用 较强 强 镇静作用 强 较弱 对心血管的副作用 较强 较弱 对肝脏的副作用 较强 较弱 致EPS的作用 较弱 较强 有效量 较大 较小 ,怎样理解效价,效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱 抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇而言，是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小 效价（potency）和效能（efficacy）的区别 效价可以用等效剂量来描述,精神分裂症的多巴胺功能亢进假说,依据： 促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用 阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用 典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比 反证： 典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效 氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小,多巴胺假说的修正,原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进 引起阳性症状,典型抗精神病药D2受体阻断作用,典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂 主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,多巴胺通路,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状) 结节漏斗通路催乳素分泌,典型抗精神病药作用机制小结,阻滞多巴胺受体(D2)抗精神病作用(中脑边缘投射) 典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关 主要改善精神分裂症的阳性症状药源性阴性症状作用(中脑皮质投射)锥体外系副作用(黑质纹状体投射)催乳素升高作用(结节漏斗投射),典型抗精神病药作用机制小结,阻滞乙酰胆碱受体(M1) 口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用 阻滞组胺受体(H1) 体重增加、嗜睡等副作用 阻滞去甲肾上腺素受体(1) 头晕、体位性低血压等副作用,典型抗精神病药与TCA,均具有H1、 M1和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉 1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关,5-HT2A受体,5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPS 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放,利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA),阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状 阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS 中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,抗精神病药的神经解剖基础,氯氮平多受体阻断作用,氯氮平多受体阻断作用,氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等 9 种受体（1995年） 目前研究显示氯氮平阻滞至少 14 种受体，除上述 9 种受体外，还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2 （2000年）,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D1受体阻滞对抗EPS、抑制TD D2受体阻滞抗阳性症状、止吐，引起EPS、泌乳 D3受体阻滞抗阳性症状 D4受体阻滞抗阳性症状,与抗精神病药EPS有关的受体,导致EPS 黑质纹状体通路D2受体阻滞 对抗EPS M1 、 D1、5-HT2A 阻断作用,抗精神病药剂量与受体结合率的关系,D2受体的阻滞 达到70%起治疗作用 达到80-90%则出现EPS 氟哌啶醇单次剂量 5 mg时， D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应,受体 治疗作用 副作用D1 抑制TD D2 抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍2 抗抑郁 性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗EPS 体重增加(5HT2c)5HT3 改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑 镇静、体重增加M1 抗EPS 自主神经系统症状,抗精神病药的受体阻断作用,抗精神病药的受体作用特点小结,典型抗精神病药 主要阻滞D2、M1、1和H1受体（DA阻滞剂） 非典型抗精神病药 氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多个受体（多受体阻滞剂） 利培酮主要阻滞D2 和 5-HT2A ( SDA),抗精神病药的药理作用分类,典型抗精神病药物 又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂 其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体 治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高 代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等,抗精神病药的药理作用分类,非典型抗精神病药物 又称非传统抗精神病药物 其主要药理作用 多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平 5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮 治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高,非典型抗精神病药的特点,在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用 与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效 能改善认知功能 较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD 催乳素水平升高不明显或一过性,非典型的新解释快速解离,亲和力=k(解离)/k(结合) 抗精神病药与D2受体的结合率基本相似，但它们与受体的解离速率是不同的 氯氮平、奥氮平及奎硫平之所以与D2受体的亲和力低，是由于这些药物解离速度较快 解离速度排序为： 奎硫平氯氮平奥氮平利培酮,