阿诺新 (依西美坦) 在乳腺癌中的应用,军事医学科学院三零七医院乳癌内科 电话：010-6693.2747,乳癌治疗新思路，新策略,保证疗效前提下，改善生活质量,乳癌外科：保乳手术前哨淋巴结活检 乳癌放疗：适形，调强技术 乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点,近代乳癌内分泌治疗, 1971年发现 ER，选择阳性病人效果好 1973年研制TAM，逐步成为标准治疗 抵消雌激素作用 1981年应用第一代抗芳香化酶制剂 切断绝经后妇女雌激素来源 1995年推出第三代抗芳香化酶制剂 向标准治疗挑战,三苯氧胺 雌激素受体 结合,脂肪 肌肉 肝脏,雄激素,雌激素,雌激素受体,三苯氧胺,雌激素雌激素受体结合,抑制肿瘤生长,肿瘤生长,抑制肿瘤生长,抗芳香化酶制剂,抗芳香化酶制剂 与芳香化酶结合,芳香化酶,抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理,醛固酮肾上腺皮质 皮质类固醇雄烯二酮 雌二醇芳香化酶 新AIs睾酮 雌酮 特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平,第一代AI （氨鲁米特）,甾体类 （依西美坦） 型芳香化酶灭活剂 结合于芳香化酶的底物作用位点 不可逆的共价键结合 自杀性抑制 芳香化酶永久性灭活 芳香化酶水平降低,非甾体类 （阿那曲唑,来曲唑） 型芳香化酶抑制剂 结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位 可逆的离子键结合 竞争性抑制 芳香化酶暂时性失活 芳香化酶水平增高,对雌激素水平抑制程度相当,抗芳香化酶制剂 抑制, % 福美司坦, 肌注 85/92* 氨鲁米特 91 来曲唑 98/99* 阿那曲唑 97/98* 依西美坦 98 *不同剂量的抑制效应,体内芳香化酶的抑制作用,抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞,氨鲁米特,阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,M,nM,200,150,100,50,0,10,1,0.1,100,10,1,10,1,100,10,1,nM,芳香化酶活性 E1 (dpm),芳香化酶抑制剂,芳香化酶灭活剂,100,抗芳香化酶制剂浓度,依西美坦药代动力学和应用剂量,吸收快，大约两小时达峰浓度 8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天 半衰期约24小时，可以每天一次服药 广泛多系统代谢 代谢物存在于大、小便 25mg/d; 该剂量达到最大雌激素抑制效应 肝、肾功能不全者不需调整剂量,无病存活,复发转移,完全缓解,病变未控,病变未控,新辅助治疗,乳癌根治性手术,辅助治疗,一线解救治疗,巩固治疗,二线解救治疗,三线解救治疗,晚期乳癌解救治疗评价指标,有效率 CR+PR 控制率 CR+PR+SD 临床获益率 CR+PR+6月 SD 临床获益时间 病变进展时间 TTP 治疗失败时间 TTF,重新认识解救治疗目的, 反复复发转移病人不可能根治 不仅要缩小肿瘤 更要改善生活质量 延长生存时间 受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗 绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂,CR,PR, 6月SD,PD,100806040200,0 12 24 36 48 60,月,生 存 率 (%),P0.0001,0 12 24 36,100806040200,月,P0.0003,TAM 一线内分泌治疗,AG 二线内分泌治疗,J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997,生 存 率 (%),尽量延长内分泌治疗用药时间, 争取临床获益率（CR+PR+SD6月），延长临床获益时间。 以最小代价，获取最大的临床效益。 一旦明确进展，序贯改用其他治疗。 以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的 TTP 和 TTF。,TTP与TTF 病变进展日期（TTP） 治疗失败日期（TTF） 开始日期：从治疗开始 结束日期：1. 到病变进展日期为止 2. 到死亡日期为止 3. 到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止治疗日期 停止治疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 （恶化可 2年；若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过6个月； 出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受过 1 个方案的化疗；,EORTC 10951一线治疗研究设计,依西美坦（EXE） 25 mg daily 随机分组 服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡三苯氧胺（TAM） 20 mg daily,（371例）,（189例）,（182例）,EORTC 10951一线治疗无进展存活（PFS）评价 （中位随访 29个月）,指标 依西美坦 三苯氧胺(n=182) (n=189) 肿瘤进展或死亡 158例 161例87 85 中位 PFS(月) 9.9月 5.8月 6月 PFS 66 49 12月 PFS% 42 31,EORTC 10951 一线治疗临床有效率,分组 例数 客观有效 P值例数 依西美坦 182 83 46 三苯氧胺 189 59 31 0.005,