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2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,1,第七章 细胞因子(cytokines,CKs),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,2,一、细胞因子概念:一类主要由免疫细胞和相关细胞活化后产生的高活性、多功能的小分子蛋白质。(不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,3,二、细胞因子特点:1、结构特点低分子量(660kD)多肽或糖蛋白,多以单体形式存在。2、产生特点产生细胞广泛_,细胞活化后产生,短暂的自限性分泌,自分泌、旁分泌形式为主_(有时也可内分泌方式作用于远端靶细胞),多源性和网络性_ 。3、作用特点需要与相应受体结合发挥功能,高效性(pmol/L)、多效性_、网络性_ 、无特异性和MHC限制性 。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,4,细胞因子的来源,活化的免疫细胞:淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。 基质细胞类:血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。 某些肿瘤细胞。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,5,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于毗邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的产生及分泌特点,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,6,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,7,细胞因子作用网络图,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,8,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗,重叠,协同,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用,IL-4抑制IFN-g,B,B,B,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,9,三、细胞因子种类:白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、生长因子(GF)、趋化性细胞因子(chemokine),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,10,自20世纪80年代起,由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞,并参与白细胞间的相互作用,故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实,白细胞以外的其他某些细胞也产生IL,但仍沿用此名。目前发现已超过IL-22。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,11,(一)白细胞介素(Interleukin,IL),1 产生细胞:淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 作用介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应 3 种类:IL-1 IL-30,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,12,4 各论IL-1 发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2 T细胞生长因子,增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性IL-3 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,13,IL-4:促进B细胞增殖分化,诱导B细胞发 生Ig类别转换,产生IgE或IgG类抗体抑制Th1细胞 IL-5: 促进B细胞增殖分化,诱导B细胞发生Ig类别转换,产生IgA类抗体刺激T细胞增殖分化 IL-6:促进T、B细胞增殖分化,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,14,IL-7: 诱导胸腺细胞分化、前T和前B增殖 IL-8: 趋化因子 IL-10:抑制性细胞因子,抑制TH1细胞合成分泌细胞因子 IL-13:抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞因子(IL-1、6、8和TNF-),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,15,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,16,(二)干扰素(Interferon,IFN) I 型干扰素: 干扰素、 来源:白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组 织细胞等 功能:抗病毒感染、抗肿瘤生长免疫调节(较弱) 应用:病毒感染性疾病等,肝炎、 SARS,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,17,II型干扰素:干扰素(IFN)来源:活化的T细胞和NK细胞产生 功能:免疫调节(提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力;增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性;抑制TH2细胞形成,下调体液免疫应答; 趋化作用)抗病毒和抗肿瘤作用(次要),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,18,(三)肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF):可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类:TNF活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素TNF活化的T细胞产生,亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD, 结构为同源三聚体,具有相同的结合受体和生物学活性,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,19,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用 (1)直接杀伤或抑制肿瘤细胞 (2)激活NK细胞和巨噬细胞,间接发挥作用 (3)损伤血管内皮细胞,促进血栓的形成,阻断肿瘤组织的血流供应,导致肿瘤出血坏死2 免疫调节作用 (1)刺激靶细胞合成分泌细胞因子,如IL-1、IL-6 (2)增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 (3)增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,20,3 促进炎症反应 (1)诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1(ICAM-1) (2)分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子 (3)增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能 4 抗病毒作用 (1)类似于IFN的作用 (2)直接杀伤病毒感染细胞,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,21,5 致热作用 内热性热源质 (1)直接作用于下丘脑体温调节中枢 (2)刺激巨噬细胞释放IL-1 6 引发恶液质由TNF引起,能够促进蛋白脂肪消耗、分解,引起代谢紊乱,表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,22,大剂量TNF注射造成恶液质的小鼠模型,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,23,分类 粒细胞集落刺激因子(granulocyte-CSF, G-CSF) 巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-CSF,MCSF) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF) 红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 干细胞生成因子(stem cell factor,SCF) 多能集落刺激因子(multi-CSF),(四)集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF):,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,24,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,25,集落刺激因子的作用,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,26,(五)生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类:转化生长因子(transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)神经生长因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生长因子(platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子(hepatic growth factor, HGF),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,27,例:转化生长因子为同源二聚体,MW25kD产生细胞:正常细胞和肿瘤细胞,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,28,生物学活性: (1)对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用,但对肿瘤细胞的生长无抑制作用 (2)抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。 (3)抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,29,(4)促进间质细胞增殖,对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用 (5)对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用,促进伤口愈合。 (6)促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成,在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用,有利于胚胎发育和细胞修复,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,30,(六) 趋化因子(Chemokine):一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,31,根据蛋白质的一级结构进行分类:CXC ()趋化因子;CC ()趋化因子;C ()趋化因子;CX3C ()趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,32,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,33,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,34,四、细胞因子受体(CKR):膜结合型和可溶型。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,35,1,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,36,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,37,五、细胞因子的主要生物学作用,1 抗感染和抗肿瘤 2 免疫调节作用 3 刺激造血细胞增殖分化 4 参与和调节炎症反应 5 其它,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,38,六、细胞因子(及受体)的临床意义1 细胞因子的存在与疾病发生- 2 细胞因子临床检测的意义-3 细胞因子用于临床治疗-,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,39,细胞因子的存在与疾病发生,细胞因子及其受体的缺陷 IL-2受体链缺陷先天性性联重症联合免疫缺陷病人(XSCID),表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷 细胞因子表达过高风湿关节炎的滑膜液中 IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人,而这些细胞因子均可促进炎症过程,使病情加重。 可溶性细胞因受体的水平增加(封闭了细胞因子的功能 )。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,40,细胞因子引起的病理反应,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,41,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,42,细胞因子临床检测的意义可用于判断机体免疫功能,进行疾病辅助诊断,判断病程,预后,评价治疗效果IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等缺失 - T细胞活化及功能缺陷;TNF-(血清)- 类风湿关节炎、感染性休克等;IL-1、IL-6及TNF-(关节囊滑液)- 类风湿关节炎;IL-1(血清)- 慢性血清病、免疫复合物肾病等;sIL-2R(血清)- 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,43,细胞因子用于临床治疗主要治疗方式: A. 细胞因子补充疗法B. 细胞因子阻断疗法(1)治疗炎症反应IFN-:疱疹性角膜炎、乙型肝炎等;IL-10:类风湿性关节炎。(2)治疗恶性肿瘤IL-2 :肾细胞癌、黑色素瘤;IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(转基因):多种肿瘤。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,44,(3)治疗自身免疫性疾病IFN- 多发性硬化症(MS); IFN- 、 IL-1的抑制剂和TNF-单抗 类风湿性关节炎(RA);抗IL-6 McAb SLE。,
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