第十七章 镇痛药,基本要求 掌握吗啡的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应、急性中毒与禁忌症，可待因、哌替啶和纳洛酮的临床应用。 了解阿片受体的分型、吗啡的作用机制，以及癌前的镇痛治疗、阿片类和甲基苯丙胺滥用。,第一节 阿片生物碱类镇痛药 阿片受体和阿片肽 脑啡肽：主要存在于脑中，包括甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽内啡肽 强啡肽 ：主要存在于垂体阿片生物碱按化学结构分类： （1）菲类：吗啡，可待因等镇痛作用 （2）异喹啉类：罂粟碱等平滑肌松驰作用。,阿片受体可分为几种亚型，如：、等受体，目前认为至少可分为8种，其中中枢神经系统内（1、2 ）、（1、2、3 ）、 4种受体 。 尽量记住下表,阿片受体分布及功能 丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质-阿片受体分布高,与疼痛刺激传入、痛觉的整和及感受有关 边缘系统、蓝斑核-情绪与精神活动 延脑孤束核-呼吸与咳嗽 脑干极后区、迷走神经背核-胃肠活动,现已发现与阿片生物碱作用相似的肽类有20多种，统称为内源性阿片样肽或内阿片肽，其分布除中枢神经系统外，外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛等也有分布。当机体有伤痛刺激时，内源性阿片肽被释放出来以对抗疼痛。,疼痛产生过程与抗痛机制,疼痛产生过程 伤害性刺激 脊髓初级感觉神经的传入神经纤维 释放P物质、谷氨酸等 突触后膜的相应受体 疼痛 抗痛机制 脑啡肽神经元 脑啡肽 初级感觉神经元末梢的阿片受体 突触前抑制 减少P物质、谷氨酸等释放 或脑啡肽 突触后膜阿片受体 阻止痛觉冲动传入脑内,作用机制,镇痛药,阿片生物碱类镇痛药吗啡 morphine 【药动学】【药理作用】 【作用机制】【临床应用】 【不良反应】 【禁忌症】 可待因 codeine 阿片受体部分激动药,人工合成的阿片类镇痛药 哌替啶 pethidine 【药动学】 【药理作用】 【临床应用】【不良反应】芬太尼 fentanyl 美沙酮 methadone 曲马朵 thamadol 喷他佐辛 pentozocine,吗啡（morphine),药动学 口服后易自胃肠道吸收，但首过效应显著，生物利用度低，故常皮下注射给药。 主要代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸的镇痛活性明显强于吗啡。 新生儿血脑屏障发育不完全，吗啡易透入中枢，抑制呼吸。此外，也可通过胎盘进入胎儿体内，故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。,药理作用,中枢神经系统消化系统心血管系统免疫系统,1.中枢神经系统 (1) 镇痛 镇痛作用部位在脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管。 吗啡对各种疼痛均有效，其中对慢性持续性钝痛效果优于急性间断性锐痛。 (2)镇静 镇静作用部位在边缘系统、蓝斑核。 可消除疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应。 对有毒瘾者则产生一种强烈愉悦的飘浮感，并能消除焦虑和烦恼，称作欣快感（euphoria）。对动物则相反，引起兴奋，如猫、猪和牛。,(3)抑制呼吸：治疗量的吗啡即可抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，并抑制呼吸调节中枢。使呼吸频率变慢、潮气量降低，剂量增大则作用增强。,(4)镇咳：抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。镇咳作用较其他镇痛药强。作用机制可能与吗啡激动延脑孤束核和阿片受体有关。,(5)催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起 恶心和呕吐。连续用药可消失。,(6)缩瞳：作用于中脑顶盖前核阿片受体。针尖样瞳孔是吗啡中毒的一项重要指标。,(7)其他：促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素释放；抑制黄体生成素的释放。,2.兴奋平滑肌 (1)胃肠道： 兴奋胃肠道平滑肌和括约肌，引起痉挛，使胃排空和推进性肠蠕动减弱； 抑制消化液分泌； 抑制中枢，使患者便意迟钝，最终引起便秘。,(2)胆道：治疗量可引起胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压升高，引起上腹不适甚至胆绞痛。 (3)其他平滑肌： 治疗量增强子宫平滑肌张力，延长产程，影响分娩；增强膀胱括约肌张力，导致尿潴留； 大剂量时可收缩支气管平滑肌，加重呼吸困 难。,3.心血管系统 扩血管，引起直立性低血压，其降压作用与吗啡的促组胺释放，扩张血管有关；也与吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感神经张力下降有关。 抑制呼吸，使体内CO2升高，引起脑血管扩张和脑血流量增加，颅内压升高。 4.免疫系统 阿片类药对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。 有证据表明长期药物滥用者机体免疫功能低下，易患感染性疾病。,作用机制 、受体属于G蛋白偶联受体。 吗啡激动阿片受体后，通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP水平； 或影响与G蛋白偶联的离子通道的活性，如激活K+通道、抑制电压门控Ca2+通道，使膜电位超极化。,临床应用 （1）镇痛 对各种疼痛均有效，通常短期应用于其他镇痛药无效的急性锐痛； 对急性心肌梗死引起的剧烈疼痛，不仅可止痛，还能减轻患者焦虑情绪和心脏负担。 对内脏绞痛应与解痉药阿托品合用。,（2）心源性哮喘 抑制呼吸中枢，降低其对CO2的敏感性，使急促的浅表呼吸得以缓解； 可扩血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷； 其镇静作用可消除患者的紧张情绪，降低氧耗。 和强心苷、氨茶碱、呋塞米等综合治疗。 （3）止泻 急、慢性消耗性腹泻。 细菌感染者应同时应用抗生素。,不良反应,治疗量 可引起恶心、呕吐、便秘、排尿困难、低血压、呼吸抑制等。 连续多次用药 耐受性和成瘾性，一般连续用药不得超过1周。连续反复用药，形成耐受性，患者会发生精神依赖性和躯体依赖性。一旦停药出现戒断症状。成瘾性与脑内蓝斑核放电增加有关。 中毒量 出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。,禁忌症,禁用于分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘、肺心病患者、颅脑损伤致颅内压增高患者、肝功能严重减退及新生儿和婴儿等。,可待因 codeine（甲基吗啡）,药理作用 镇痛作用为吗啡的1/5，增加剂量镇痛作用无明显增强。 镇咳作用为吗啡的1/4，属中枢镇咳药 镇静作用弱 抑制呼吸作用与吗啡相同 应用 与对乙酰氨基酚合用治疗中等程度的疼痛 用于无痰干咳，及剧烈频繁的咳嗽 可致依赖性，不宜持续应用,第二节 人工合成镇痛药 一、阿片受体激动药 哌替啶（度冷丁） 药动学 口服易吸收，生物利用度为52%，故临床常采用注射给药。 血浆结合率约60%，t1/2约3 h。 主要在肝脏代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶，去甲哌替啶的t1/2可长达15-20 h。,药理作用 主要兴奋受体，作用性质与吗啡相似，效价强度约为吗啡的1/10。 有显著的M受体阻断作用；其代谢产物去甲哌替啶具有中枢兴奋作用，产生幻觉甚至惊厥。 1.中枢神经系统 镇痛强度弱，治疗剂量具有镇静和抑制呼吸作用；兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），催吐；无镇咳作用；可成瘾；可增加前庭器官的敏感性，产生眩晕。,2.平滑肌 类似吗啡，但较弱。对胃肠道平滑肌可提高张力，不致便秘，也无止泻作用。引起胆道平滑肌痉挛，提高胆内压，比吗啡弱。对支气管平滑肌影响小，大剂量可致收缩。不对抗催产素对子宫的作用，不延长产程。 3.心血管系统促组胺释放，抑制心肌和血管运动中枢，引起血管扩张，但血压无明显降低，可能与反射性兴奋交感神经有关。 对心脏具有负性肌力作用；偶可引起直立性低血压。,临床应用 1.各种剧烈疼痛 对各种疼痛均有效，如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛。新生儿对哌替啶的呼吸抑制非常敏感，故产前24 h禁用。 2.麻醉前给药及人工冬眠 其镇静作用可消除或缓解病人对手术的紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。与氯丙嗪、异丙嗪等组成人工冬眠合剂。 3.心源性哮喘和肺水肿的辅助治疗机制同吗啡，但疗效不如吗啡。,不良反应与禁忌症 头晕、出汗、恶心、呕吐、心悸及体位性低血压等。 用量过大可抑制呼吸 偶尔出现震颤、反射亢进甚至惊厥等中枢兴奋症状；对出现中枢兴奋症状的中毒患者，除应用纳洛酮外，还应配合使用巴比妥类药物。 长期连续用药易成瘾。 支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤者禁用。 禁止与单胺氧化酶抑制剂合用。,芬太尼 (fentanyl) 为强效镇痛药，镇痛效力是吗啡的80倍。 起效快，持续时间短，t1/2约1-2h。 镇痛剂量时对呼吸抑制作用轻，成瘾性小。 与氟哌利多合用产生“神经松弛镇痛”效果，适用于某些小手术或医疗检查。 可用于各种剧痛。,美沙酮 (methadone) 药理作用性质同吗啡，但作用持续时间明显长于吗啡。 镇痛效价强度与吗啡相同，但耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后戒断症状轻。 广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。 适用于创伤、术后、晚期癌痛及多种原因引起的剧烈疼痛。 呼吸抑制时间长，不可用于分娩止痛。,曲马朵 (thamadol) 为中枢性镇痛药,镇痛强度是吗啡的1/10 广泛用于手术后、创伤、晚期肿瘤引起的疼痛，也用于剧烈的关节疼、神经痛、外科及产科引起的疼痛。 治疗量无呼吸抑制、便秘、欣快感或心血管反应发生。 长期大量使用可成瘾,戒断症状强烈，故不应用于一般性疼痛 对吗啡的戒断症状无效，不能作为阿片类药物的代替品用于脱毒治疗。,二、阿片受体部分激动剂 喷他佐辛(pentozocine) 主要激动、受体，对受体具有弱的阻断作用。 镇痛效价强度是吗啡的1/3，呼吸抑制效价强度是吗啡的1/2。 由于该药成瘾性小，亦可用于戒毒治疗。 临床主要用于各种慢性剧痛及术后疼痛；常见不良反应有恶心、呕吐、出汗、眩晕等。,第四节 镇痛药应用的基本原则与 阿片受体阻断药,1.非麻醉性镇痛药 （非成瘾性镇痛药）成瘾性小，喷他佐辛、曲马多、罗通定、奈福泮和高乌甲素。 2.癌症病人止痛的三阶梯疗法 3.毒品与戒毒是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的精神药品（巴比妥类、苯二氮卓类、苯丙胺类等）和麻醉药品。,4.阿片受体阻断药及应用,纳洛酮 阿片受体完全阻断药,对、受体均具有竞争性阻断作用 对正常机体无阻断作用，对阿片类药物成瘾者用药后立即出现戒断症状 能快速解除吗啡中毒所致的呼吸抑制等症状，使昏迷患者迅速复苏 临床用于治疗阿片类镇痛药的急性中毒,