降钙素原（PCT）鉴别细菌感染及指导抗生素应用,感染诊断现状,WHO(2008,2011)的统计数据提示： 感染是造成人类死亡最重要的因素 约占全球每年总体死亡率的25.5%(大约1500 万人）,每年全球死亡人数(单位: 百万),Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461,其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病 每年约造成430万人死亡,70%的LRTI患者使用抗生素治疗. 但是大部分LRTI是病毒性感染1!,欧洲抗生素滥用情况,抗生素使用现状,Evans AT, et al. Lancet 2002, 359:1648-1654. Briel M,Swiss Med Wkly 2006;136:241-7 3. Filippnini M,Health POlicy, 2006,法国,希腊,葡萄牙,意大利,卢森堡,克罗地亚,波兰,冰岛,爱尔兰,西班牙,捷克,芬兰,保加利亚,瑞典,匈牙利,德国,拉脱维亚,瑞士,DDD每1000人每天,斯洛伐克,荷兰,奥地利,丹麦,挪威,斯洛文尼亚,比利时,英国,爱沙尼亚,抗生素耐药菌感染死亡率增加,Roberts R.R. et al., Clinical Infectious Diseases 2009; 49:117584,APACHE 评分,感染诊断现状：临床诊断方法,临床症状和体征：缺乏特异性 辅助检查 血常规 白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况 胸部影像 胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例 胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但不适用于危重患者，且不便随访 微生物学检查 “金标准” ，耗时长，且到达急诊室的CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率,叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页,感染诊断现状： 寻求理想的辅助诊断方法很有意义！,1993年，发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究,79名疑似感染儿童 无感染：PCT0.1ng/ml 重度感染：PCT 656 ng/ml 无全身表现的局部感染和病毒感染：PCT 0.31.5 ng/ml 重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降,首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来,Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-8,1994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点,在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长 快速衰减 半衰期约20-24 小时 ，可以快速反映治疗效果,Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8,PCT的生物学特点,血清降钙素(CT)的前肽物质 分子量：14.5 kDa 由116个氨基酸组成的糖蛋白质 无激素活性,在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,PCT,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,PCT 降钙素原,PCT的生物学特点,快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态影响,正常情况下，是降钙素的前体 健康人血液中浓度非常低， 0.05ng/ml。 当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环,儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎 恶性疾病细菌感染引起的发热 可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热 外科术后/大面积创伤和烧伤 重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌,PCT指导RTIs患者抗生素使用 PCT指导ICU患者抗生素使用 PCT指导抗生素使用-中国研究,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT 水平 0.5 ng/ml 提示病毒性脑膜炎PCT水平 0.5 ng/ml 诊断细菌性脑膜炎 敏感性94%，特异性100%,对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,感染引起药物引起肿瘤引起,PCT,PCT水平在细菌感染引起的发热患者中水平最高，显著高于非感染/药物/肿瘤 引起的发热患者；证明PCT可以作为鉴别细菌感染引起的发热的生物标志物 CRP水平仅在感染组和药物组间 有显著差异，其他组无显著差异，因而不能作为鉴别发热是否由感染引起的标志物,CRP血浆浓度(mg/L),0,2,4,6,8,14,16,PCT血浆浓度(g/L),P.001,P.001,P.001,P 2ng/ml 敏感性: 96.5% 特异性: 97%,Hatzistilianou M. et al. Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007,发热/不发热，未感染患者PCT 30或40 ng/ml，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染,Hettwer S, et al. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2012;107(1):53-62.,LnPCT,研究方法,研究背景,在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征 目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?) ，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染 针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用,前瞻性/随机分层对照/单盲干预试验 243名疑似下呼吸道感染患者分两组：标准组(n=119)；PCT组(n=124),怀疑下呼吸道感染(LRTI)的病人 使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用,Christ-Crain M, et al. Lancet 2004;363(9409):600-7.,PCT 指导抗生素治疗方法,6-24小时后控制PCT水平 可以考虑抗生素: 呼吸道或血液循环不稳定 威胁生命的共存慢性病 需要转入ICU,可以考虑抗生素: 伴随严重合并症 局部感染(脓肿， 积脓) 宿主防御免疫不全(例 如：使用非皮质激素类 免疫抑制剂) 慢性潜伏感染(心内膜炎),3, 5, 7天后重新测量： 测量PCT值 使用上述相同的界点值 停止抗生素,对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低(0.25ng/ml)的患者，建议不应使用抗生素 对于有极低PCT值(2, COPD和GOLD III 局部感染(脓肿， 积脓) 宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂) 伴隨感染，需要使用抗生素。,考虑PCT过程如果已经使用了抗生素: 在第3, 5, 7天的时候重新测量PCT值； 使用上述相同的界点值停止抗生素； 如果一开始PCT水平10 g/l，那么当PCT峰值下降80-90%后停止抗生素； 如果PCT持续较高水平，考虑治疗失败(例如抗性菌株，积脓症，ARDS) 门诊病人：根据上次PCT结果决定抗生素使用的时间0.25-0.5 g/l: 3天0.5 - 1.0 g/l: 5天1.0 g/l: 7天,PCT 指导抗生素治疗方法,主要结论,PCT能明显减少下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素的使用，且PCT指导抗生素 撤药安全，不影响临床预后,血清PCT0.1 g/L 至PCT 0.25 g/L，可认为患者无细菌感染，可停用 抗生素治疗,血清PCT0.1 g/L，可作为严重病例急性恶化的抗生素撤药界值,哮喘急性恶化亚组中，PCT可以预防老年患者抗生素的过度使用,针对社区获得性肺炎(CAP)患者 PCT指导临床抗生素的使用,研究背景：如何确定何时停用抗生素的困难 多达 40% 的CAP病人不出现发热 70%推测为细菌感染的CAP 病人鉴定不出致病细菌,Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7,研究方法：随机对照开放性干预试验/因CAP急诊入院患者302例疑似CAP患者分两组： 对照组(n=151)接受常规治疗；PCT组(n=151),所有停用抗生素患者，624h再次检测PCT水平 所有患者，4、6、8天时再次检测PCT水平 根据以上界值停用抗生素,主要结论,PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%(99% Vs 85%) 在整个疗程中， PCT指导组的疗程时间为5天，标准组为12 天两组的治疗结果相约: 整体为 83%,住院后，死亡患者与存活患者相比：血清PCT水平明显较高(平均值 0.7 vs 0.45 g/L, p=0.02)；CRP水平无差异,症状无法确证CAP患者中：PCT水平高于 0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以帮助临床医生对 CAP的诊断,PCT水平与CAP严重程度相关（PSI评分）：轻中度CAP（ PSI 评分IIII ）患者 PCT水 平显著低于重度CAP患者（ PSI评分 IV 或 V ）(平均值0.3 vs 0.7 g/L; p0.001),抗生素治疗加重的慢性阻塞性肺疾病患者(COPD) PCT指导抗生素的使用,研究背景 COPD 可由不同的因素引起,如病毒, 细菌,污染物等 皮质类固醇, 抗氧化剂, 抗生素等为治疗的选择，在治疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都会采用抗生素进行治疗 近年来美国的一项调查研究发现，在360家医院、总共69820位慢性阻塞性肺病的患者，有85左右采用了抗生素治疗,研究方法 单中心随机对照试验208名COPD加重需祝住院患者分两组：标准组(n=106)；PCT组(n=102),所有停用抗生素患者，624h再次检测PCT水平 短期跟踪 : (14-21 日)，长期跟踪: 6 个月,Stolz D, et al. Chest. 2007;131(1):9-19.,主要结论,PCT可以作为COPD加重的生物标志物 ：可指导单个病例和单次加重发作的 临床管理，短期和长期随访都可以降低抗生素的使用,PCT可在COPD出现加重指标时，显著且持续降低抗生素的使用至随访6个月时止,