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腹腔内感染的病原菌特点及治疗进展,内 容,前言; 原发性腹膜炎/自发性腹膜炎; 继发性腹膜炎。,一.前言,腹腔内感染是指由细菌引起的腹膜炎,是一种由细菌及其毒素引发的局部炎性反应,可以是全身性脓毒症的局限性等位症。 腹腔内脓肿是局限于腹腔内的腹内感染。 在住院病人中,尤其在肝脏病病房、普外科病房、重症监护病房,都是常见的严重临床并发症。,一.前言,从19世纪以来,尽管对腹腔内感染有了明确的认识,进行了有效的治疗,然而严重的腹腔内感染仍有30%的病死率。 随着抗生素的广泛应用,目前腹腔内感染致病菌种类和耐药性已经有了明显的变化。 本文分两部分综述了内科性腹腔内感染即原发性腹膜炎(Spontaneous Bacterial Peritonitis,SBP)和外科性腹腔内感染即继发性腹膜炎(Secondary Peritonitis)的病原菌特点和治疗进展。,二.原发性腹膜炎(SBP),发病机理 微生物学 治疗与预防,发病机理,SBP是指没有明显腹腔内感染源时所发生的腹膜炎症。 在抗生素未问世时,SBP大约占急腹症的10%左右. 随着抗生素的广泛应用,现在SBP占急腹症的比例1-2%。 SBP可以发生在任何年龄。 在儿童,多数是在猩红热、肾病、营养不良等机体抗病能力低下的情况下并发上呼吸道感染,病原菌经血运而达腹腔引起SBP。,发病机理,在成人,SBP常发生于失代偿期肝硬化病人,国外报道占肝硬化腹水住院患者的10%-25%,国内报道为20.6%。 其发生率与基础肝病的严重程度有关,而与基础病因关系不大,如乙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、心源性肝硬化等均可并发SBP。,发病机理,SBP也见于其它严重肝脏疾患,如重症病毒性肝炎,肝癌,暴发性肝衰等。 其它如恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、肾病综合征等也可合并SBP,但其发病率较肝硬化病人低得多。 SBP偶尔也发生于无任何基础疾病的人群。 SBP绝大多数发生在腹水的基础上。 细菌感染腹水的途径是多渠道的,可通过血道途径、淋巴途径或通过肠壁从肠腔迁移至腹腔。 在女性还可通过生殖道途径播散。,发病机理,在肝硬化病人血道途径是主要的感染途径。 肝硬化患者网状内皮系统(RES)防御机能低下,不能有效地发挥吞噬清除血中细菌的作用; 加之肝硬化门脉高压,侧枝循环大量开放,血液不能有效经过肝窦网状内皮系统。 因此,不能及时清除血液中细菌,使菌血症的持续时间延长。 肝硬化病人肠道细菌也可通过肠壁直接到达腹腔。 动物实验表明,在腹腔高渗状况下大肠杆菌可以通过小鼠小肠壁进入腹腔。,发病机理,在青春期前的女孩,SBP发生可能是引起生殖器炎症的病原菌沿生殖器粘膜上行蔓延至腹腔。 青春期前的女孩阴道呈碱性环境,病原菌易于繁殖。 有报道在SBP患者的阴道分泌物和腹水中同时分离出肺炎球菌。 成年女性,因阴道呈酸性环境,有一定的阴道自净作用,SBP发生的危险性相应减少,多发生于有宫颈炎的女性。,发病机理,在患有活动性淋巴结结核、肠结核、生殖器结核的病人中,结核性腹膜炎 可以是结核杆菌直接进入腹腔引起。 但绝大多数仍然是远处的结核病灶的血源播散,尤其是肺结核病灶的播散。 在原发结核病灶完全治愈后,结核性腹膜炎的临床症状可以明显改善。,微生物学,几十年前,在儿童引起SBP的病原菌多是肺炎链球菌和A组链球菌。 近年来,在对患肾病的儿童发生的腹腔内感染调查时发现,肺炎链球菌性腹膜炎比例下降,而革兰阴性(G-)的肠道细菌和葡萄球菌引起的SBP比例上升。,微生物学,70%左右的SBP由需氧革兰阴性菌感染引起, 大肠杆菌最为常见,几乎占整个致病菌的一半(45%-50%), 其次为克雷伯氏菌,大约占11%左右, 其它如肠杆菌属、假单胞菌属、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、气单胞菌属等约占11%左右。 约30%的SBP由链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性(G+)球菌感染引起,其中以链球菌属感染为主。,微生物学,厌氧菌或微需氧菌引起的SBP极为罕见, 厌氧菌性SBP多为多菌性,病原菌常为脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、梭状杆菌、消化链球菌等。 SBP罕见厌氧菌的原因是腹水中存在一定的内源性抗菌活性,不利于厌氧菌或微需氧菌生长。 此外,腹水的含氧量丰富,接近混合静脉血的氧含量. 偶尔SBP也可以由淋球菌、沙眼衣原体或球胞子菌感染引起。,微生物学,整体上,90%以上的SBP为单一细菌感染, 70-80%仍为需氧G-菌,大肠杆菌仍占整个致病菌的40%左右。 产气肠杆菌引起的SBP比例下降, 肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、聚团肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等G-菌引起的SBP比例上升。 G+菌感染约占20-30%,肠球菌、葡萄球菌感染率上升 尤其粪肠球菌和表皮葡萄球菌多见。 金黄色葡萄球菌约占整个致病菌的2-4%,多发生于肝硬化并发脐疝糜烂的病人。主要为MRSA。,微生物学,单纯厌氧菌或微需氧菌引起的SBP仍罕见。 真菌感染的发病率呈上升趋势,多为内源性条件致病菌,主要为念珠菌感染,其中白色念珠菌居首位。,微生物学,腹水PMN计数250/mm3,腹水培养阳性,是典型SBP表现。 腹水培养阳性,腹水PMN计数250/ mm3,是SBP的一种变异型,称作“非中性粒细胞性细菌性腹水”. SBP的另一种变异型:腹水培养阴性,PMN计数250/ mm3,称为“培养阴性中性粒细胞性腹水”,有1/3的此类病人血培养阳性,采用床边10毫升血培养瓶接种可以提高腹水细菌检出的阳性率。,治疗与预防,在取得细菌培养之前或腹水中未培养出细菌,应根据可能的致病菌经验性使用抗生素治疗SBP。 伴随抗生素在临床的应用,细菌的耐药性随之出现,因此治疗SBP的一线药物随着细菌耐药性的变化和新药的开发而不断调整。 在80年代,氨苄西林因具有良好的抗菌效果且毒副作用小而广泛应用于临床,而最近的药敏结果统计显示:G菌对氨苄西林的耐药率达71.4%-100%。,治疗与预防,目前,文献报道需氧菌(包括G+菌和G-菌)多数对三代头孢敏感,有的甚至达100%。 但根据地区和医院类型的不同,细菌对抗生素的敏感性有很大差异。 北京市多家医院耐药监测结果表明:三代头孢对大部分G-菌耐药率保持在15-30%左右,而我院头孢三嗪对大部分G-菌耐药率高达30-70%左右。 因此经验用药首选三代头孢菌素,具有抗菌谱广、抗菌活性强及副作用少等优点,疗程10-14天。,治疗与预防,李恩全等报道庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类对需氧菌的敏感度分别只有32.7%、45.2%及50%。 由于氨基糖苷类抗菌活性较低、具有肾毒性等副作用,目前较少单独应用于SBP治疗,仅用于联合治疗严重SBP。 氟喹诺酮类对各种需氧菌的敏感性文献报道为7.6%-85.3%,这种差异可能是由于产ESBLs、高产AmpC酶等的多重耐药菌造成。,治疗与预防,氟喹诺酮类由于具有一定的肝肾毒性,大多应用于轻、中症SBP患者,重症SBP患者不宜应用,但在患者对青霉素类、头孢菌素类过敏时可考虑使用。 此外,推荐应用-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复合物,如哌拉西林/他唑巴坦,替卡西林/克拉维酸,头孢哌酮/舒巴坦对大多数需氧菌(包括G+和G-菌)有效。 自九十年代广谱头孢菌素(如拉氧头孢、头孢噻肟等)广泛应用以来,现在国内外报道G-杆菌产ESBLs或AmpC酶的发生率呈直线上升趋势。,治疗与预防,对产ESBLs的多重耐药菌治疗, 首选碳青霉烯类(如亚胺培南、美洛培南)单用。 次选-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复合物联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类。 还可酌情选用头霉素类。 自90年代以来,不断报道许多细菌可产生质粒介导的AmpC酶。 治疗上首选碳青霉烯类, 次选四代头孢(头孢吡肟), 严重者以上两类尚可联用氨基糖苷类或氟喹诺酮类。,治疗与预防,过去,G+菌引起的SBP治愈率可达90%以上。 但近十年来出现了MRSA、MRSE、VRE、PRP等给治疗带来困难。 万古霉素是治疗PRP、MRSA、MRSE的疗效肯定的糖肽类杀菌剂,可与磷霉素、氟喹诺酮类、利福平合用。 近来已有MRSA、MRSE对万古霉素敏感性降低的报道。,治疗与预防,VRE(VanA型) 若对青霉素类和氨基糖苷类均不耐药者 氨苄西林或阿莫西林+庆大霉素或链霉素; 若细菌对青霉素类耐药,对氨基糖苷类敏感者 头孢曲松或头孢噻肟+庆大霉素或链霉素; 或环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素。,治疗与预防,VRE(VanB、VanC型) 若菌株对氨基糖苷类不耐药者 替考拉林+庆大霉素; 若菌株对氨基糖苷类高度耐药者 替考拉林+环丙沙星。 也见有用氯霉素或新生霉素+多西环素治疗成功的报道。 以下新药有应用前景:克林沙星(新一代喹诺酮类),链阳菌素。其对万古霉素耐药或敏感的肠球菌都有强大作用。,治疗与预防,重症肝炎和肝硬化病人易发生SBP,多以G-菌为主,细菌耐药性强,选用的抗生素起点高,用量大,疗程长,增加了真菌医院感染的危险性。 感染的真菌多为内源性条件致病菌,主要为念珠菌,白色念珠菌居首位,感染率为71.9%。 真菌感染早期诊治很困难,因常合并细菌感染,掩盖了真菌感染的临床表现,真菌检出率也低,因此合理应用抗生素是控制真菌感染的重要因素。 明确诊断真菌感染,目前较多选用的是毒性较小的氟康唑。,治疗与预防,对于怀疑厌氧菌等多重微生物感染引起的SBP,应加用抗厌氧菌的药物(如甲硝唑、替硝唑、克林霉素),然后根据培养结果和药敏试验更换抗生素。 SBP是肝硬化腹水病人的一个严重并发症,出现SBP提示预后不良,有较高的5年死亡率和复发率。尽管发生SBP后,有可能长期存活,但对于进展期肝脏病病人在第一次发生SBP后,如经济条件许可,应建议进行肝脏移植。,治疗与预防,肝硬化腹水病人并发SBP的发生率和死亡率较高,预防是一个重要措施,对于正在等待进行肝移植的病人显得尤为重要。 诺氟沙星(0.4克/天)短期(7天)或长期(1年)口服选择性清洁肠道,患者肠道内G-杆菌减少,而G+球菌、厌氧菌及念珠菌等无明显变化,明显降低了G-杆菌SBP的发生率,且不会引起明显的菌群失调,不增加G+球菌等感染的危险性。 此外,复方新诺明每周5天每次2片,一天一次服用能有效预防SBP发生,病人也具有良好的耐受能力,但仍没有统计数据显示生存率改善状况。,三.继发性腹膜炎,发病机理 微生物学 治疗与预防,发病机理,外科发生的腹腔内感染,通常都是继发性腹膜炎,是临床上最常见的类型,可以表现为弥漫性腹膜炎或局部脓肿。 多发生在腹腔创伤手术、内脏器官重度炎症以致渗出、穿孔和坏死之后,致病菌污染腹腔引起腹腔内感染。 Wilson和Faulkner依据腹腔内感染发生部位及病因将其分为三类: (1)上消化道疾病所致腹腔内感染(UGI); (2)各种类型的阑尾炎(CAPPX); (3)下消化道疾病所致腹腔内感染(LGI)。,发病机理,腹腔污染细菌后,其结局依赖两方面的斗争结果。 一方面是病人全身的和腹膜局部的防御机制, 另一方面是污染细菌的性质、数量和时间。 细菌及其产物(内毒素)刺激病人的细胞防御机制,激活无数的炎症介质,其中TNF-、IL-1、IL-6、IFN-起主要的炎症介导作用。 细胞因子多自巨噬细胞受内毒素刺激后释出, 另一些是直接通过肠屏障逸入腹腔, 或由于腹膜损伤组织所形成。,发病机理,局限在腹腔渗出液的细胞因子浓度更能反映腹膜炎的严重程度。 在高浓度时或病情后期,腹腔细胞因子具有不利的器官损害作用。 除了细菌因素以外,这些毒性介质不清除,其终末介质NO将阻断三羧酸循环而致细胞缺氧窒息,导致多器官衰竭和死亡。,微生物学,近25年来随着细菌培养技术的不断提高,大量研究证明 腹腔内感染约10%为需氧菌感染; 75%为厌氧菌及需氧菌的混合感染。 腹腔内感染最常见的病原菌为大肠埃希菌、肠道需氧及兼性厌氧革兰阴性杆菌、脆弱拟杆菌和其它厌氧革兰阴性杆菌。,微生物学,胃肠内菌丛随胃肠道的近远端部位而不同,腹腔内感染病原微生物种类与感染发生的部位密切相关。 最常见感染菌群为大肠埃希菌、肠球菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌及梭状芽孢杆菌。 大肠埃希菌为最常见的需氧菌, 脆弱拟杆菌为最常见的厌氧菌。,
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