2018/9/25,药理学-化学治疗药物,1,第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素 (Tetracyclines and Chloramphenicols),2018/9/25,药理学-化学治疗药物,2,抗菌谱广（旧称广谱抗生素）,大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴）,四环素类及氯霉素类抗生素,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,3,四 环 素 类,基本结构：1. 氢化骈四苯（四个环）2. 不同品种为环上5、6、 7 位上取代基团不同,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,4,四 环 素 类,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,5,分 类,天然 : 四环素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d金霉素（aureomycin） 外用地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d,半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 12次/d米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 2次/d美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d,四 环 素 类,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,6,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四 体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素 多西环素美他地美 四 土,四环素类抗菌作用,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,7,2. 抗菌机制（快效抑菌药）,抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。细胞膜通透性增加,四环素类抗菌作用,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,8,耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,四环素类抗菌作用,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,9,药动学,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全,每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道与其络合，减少其吸收。,分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）,代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,四环素类药动学,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,10,四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,四环素类临床应用,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,11,2. 细菌性感染G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）G+菌：不及青霉素; 痤疮,3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）,四环素类临床应用,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,12,不良反应,胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）二重感染 长期应用广谱抗生素时，敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，造成新的感染，称作二重感染或菌群交替症。,真菌感染：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等（停广谱，用制霉菌素、二性霉素治疗） 伪膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死（停广谱，用万古、替考拉宁、甲硝唑治疗）,四环素类不良反应,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,13,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,四环素类不良反应,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,14,肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇,过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,四环素类不良反应,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,15,半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,16,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感伤寒、副伤寒 首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效,氯霉素,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,17,抗菌机制抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用,氯霉素,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,18,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,氯霉素药动学,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,19,伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星） G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（斑疹伤寒、Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,氯霉素临床应用,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,20,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1. 抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,氯霉素不良反应,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,21,2. 灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢（葡萄糖醛酸基转移 酶缺乏）及肾排泄功能不完善，氯霉素蓄积，表现 为呼吸、循环衰竭，进行性血压下降，皮肤苍白和 发绀，称灰婴综合征。出现症状后约40%患者在 2-3 天内死亡。新生儿、早产儿禁用。,氯霉素不良反应,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,22,3. 其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）,氯霉素不良反应,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,23,甲砜霉素（thiamphenicol）,抗菌谱 抗菌机制 不良反应,同氯霉素,但未见致死的再障、灰婴综合征的报道,临床应用：,呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,24,复习思考题,1. Tetracyclines and Chloramphenicols的作用机制与不良反应有何差异 ？ 2. 广谱抗菌药的优缺点何在？如何合理使用？,？,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,25,第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素,END！,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,26,显微镜下引起斑疹 伤寒的立克次体 尼科尔(18661936) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔奖。该成果为防治斑 疹伤寒提供了理论依据和具体途径。,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,27,衣原体和立克次氏体 衣原体（Chlamydia）很小，直径200nm-500nm，能通过细菌滤膜。立克次氏体（Rickettsia）略大，大多不能通过滤菌膜。它们都有DNA和RNA，有革兰氏阴性细菌特征的含肽聚糖的细胞壁，但酶系统不完全，必须在寄主细胞内生活，有摄能寄生物(energe parasite)之称。 砂眼是衣原体引起的，由于能形成包含体，起初被认为是大型病毒，1956年，我国著名微生物学家汤飞凡及其助手张晓楼等人首次分离到沙眼的病原体。 衣原体生活史特殊，具有感染力的个体称为原体(elementory body)，体积小，有坚韧的细胞壁（图3-18）。在宿主细胞内，原体逐渐伸长，形成无感染力的个体，称作始体(initial body)，是一种薄壁的球状细胞，体积较大，通过二等分裂的方式在宿主细胞内形成一个微菌落，随后大量的子细胞有分化为具有感染能力的原体。,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,28,图3-18 衣原体Chlamydia pneumoniae 梨子形的原体（EBs），左、吸附在巨噬细胞表面，右、进入细胞内部的原体,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,29,立克次氏体（图3-19）也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。美国医生H.T.Richetts 1909年首次发现它是落基山斑疹伤寒的病原体，并于1910年牺牲于此病，故后人称这类病原体为立克次氏体。与衣原体的不同处在于其细胞较大，无滤过性，合成能力较强，且不形成包涵体。,图3-19 附着在内皮细胞表面的立克次氏体和细胞内包含立克次氏体的内吞体,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,30,梅毒螺旋体(Tre-ponema palidum)1905年由法国科学家Schaudinn 与Hoffmanu发现并报告的。梅毒螺旋体（如图）是小而纤细的螺旋状微生物，长度为5-20nm，平均约8-10um，直径小于0.2nm，有612个螺旋。,2018/9/25,药理学-化学治疗药物,31,溶组织内阿米巴（Entamoeba histolytica Schaudinn，1903），即痢疾阿米巴，为侵袭型阿米巴病的病原虫，主要寄生于结肠，引起阿米巴痢疾和各种类型的阿米巴病，为全球分布，多见于热带与亚热带。据统计，在全球超过5亿的阿米巴感染者中，侵袭型的年发病率高达4千万例以上，至今每年死于阿米巴病的人数不少于4万，当前在医学上的重要性已被认为仅次于疟疾与血吸虫病。,