慢性阻塞性肺疾病（COPD）,药学部临床药学室,一、COPD的定义,慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可以预防、可以治疗的疾病状态，以持续存在的气流受限为特点。气流受限呈进行性发展，并且与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应相关。急性加重和合并症影响患者疾病的严重程度。 COPD影响肺，但也可以引起显著的全身效应。,包括全身炎症反应和骨骼肌功能不良，并促进或加重合并症的发生。常见的合并症包括心血管疾病、骨质疏 松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。,慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD)是一种急性起病的过程，其特征是患者的呼吸系统症状恶化(典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性) ，超过日常的波动范围，使未来风险加重，常需改变药物治疗方案。,宿主因素 遗传因素，如1- 抗胰蛋白酶乏 气道高反应性肺的生长发育暴露因素 吸烟职业粉尘和化学物质感染社会经济状态，如室内外空气污染、营养状况等,二、COPD危险因素,病毒或细菌是AECOPD的常见原因,COPD最重要的环境发病因素,* 吸烟和吸入有害气体及颗粒引起肺部炎症反应，导致 COPD 典型的病理过程。* 蛋白酶抗蛋白酶失衡* 氧化应激,二、COPD发病机制,COPD症状评估,三、COPD的治疗稳定期管理,管理目标 1、减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况； 2、降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率,三、COPD的治疗稳定期管理,管理目标 1、减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况； 2、降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率,1、教育：戒烟、了解COPD相关知识、学会自我控制病情技巧（腹式呼吸、缩唇呼吸锻炼）、及时就诊等； 2、避免或防止吸入粉尘、烟雾及有害气体； 3、氧疗：长期家庭氧疗可以提高有慢性呼吸衰竭者的生存率（对血流动力学、血液学特征、运动能力、肺生理和精神状态均有益），使PaO260mmHg，SaO290%； 4、通气支持：无创通气已广泛用于极重度COPD稳定期患者，联合氧疗尤其适用于高碳酸血症者； 5、康复治疗：呼吸训练、肌肉训练、营养支持【理想体重，避免高碳水化合物和高热量饮食，以免产生过多CO2】； 6、外科治疗,7、药物治疗,注：SAMA：短效抗胆碱药； SABA：短效2-受体激动剂； ICS：吸入激素；LAMA：长效抗胆碱药； LABA：长效2-受体激动剂； PDE-4：磷酸二酯酶-4；替代方案中的药物可单独应用或与首选和次选方案中药物联合应用。各栏中药物并非按照优先顺序排序。,磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特是选择性PDE-4抑制剂，抑制肺内炎症和肺气肿。研究表明，COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量和IL-8浓度，服用罗氟司特6个月或12个月可轻度改善COPD患者肺功能。,三、COPD急性期管理,管理目标 1、减轻急性加重的影响 2、阻止疾病恶化的发展,1、院外治疗：主要针对于AECOPD早期、病情较轻的患者。 适当增加以往所用的支气管舒张剂的剂量及频度 联合应用吸入短效2受体激动剂和短效抗胆碱药 全身使用激素和抗生素,2、住院治疗治疗原则 氧疗：是AECOPD的基础治疗。无严重合并症的AECOPD患者氧疗后容易达到满意的氧合水平 (PaO260mmHg或SaO290)注* 吸入氧浓度不宜过高，避免潜在的CO2潴留及呼吸性酸中毒,支气管舒张剂的使用,支气管舒张剂是控制COPD症状的主要治疗措施。可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限。,短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，增加运动耐力，但不能使所有患者的FEV1都得到改善。,与口服药物相比，吸入剂不良反应小， 因此多首选吸入治疗。,短效2-受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著，建议加用抗胆碱能药物。对于较为严重的COPD加重者，可考虑静脉滴注茶碱类药物。（但要注意茶碱类药物血药浓度个体差异较大，治疗窗较窄） 2-受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物由于作用机制不同，药代及药动学特点不同，且分别作用于不同大小的气道，所以联合应用可获得更大的支气管舒张作用,由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝，因此以使用压力喷雾器较合适。,糖皮质激素 是最有效的抗变态反应炎症的药物。 因激素雾化吸入不能快速缓解气流受限，因此不主张单独雾化吸入布地奈德，常与短效支气管扩张剂联合吸入。,抗菌药物：使用有争议。 使用指针：呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰是3个必要症状；或严重的急性加重，需要有创或无创机械通气。 推荐疗程：510d，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间。 药物选择：根据当地细菌耐药情况、痰培养等。初始治疗时，还要根据是否存在铜绿假单胞菌感染危险分组治疗。,抗病毒治疗 目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD：尽管病毒感染在AECOPD的发病过程中起了重要作用，尤其是鼻病毒属。,抗病毒治疗仅适用于出现流感症状(发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)时间小于2d、并且正处于流感爆发时期的高危患者。,AECOPD的预防 1、ICS和长效支气管舒张剂的正确使用； 2、磷酸二酯酶-4抑制剂（罗氟司特）及黏痰溶解； 3、抗氧化剂药物（N-乙酰半胱氨酸）及免疫调节剂； 4、疫苗接种，如流感疫苗和肺炎球菌疫苗； 5、戒烟、家庭氧疗等非药物预防。,国际权威文献强力推荐COPD稳定期吸入ICS/支气管扩张剂有利于AECOPD的预防,治疗药物总结,Sub title,Sub title,慢性阻塞肺疾病 全球防治创议,（一）支气管舒张剂分类,1、2受体激动剂2、抗胆碱能药物3、茶碱类药物,机制：兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的2受体、舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解支气管痉挛的症状。,分类：短效（作用维持46h）和长效（维持12h）。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。,1、2受体激动剂,SABA（Short acting adrenoreceptor Agonists）沙丁胺醇：水溶性强。吸入后5min起作用，1015min达最高峰，维持4-5h，100-200g/次，3-4次/日。特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15min起效，0.5-1h达高峰，维持4h。250-500g/次，3-4次/日。丙卡特罗：没有吸入剂型。作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用和抗过敏作用。,LABA（Long acting adrenoreceptor Agonists）福莫特罗：起效迅速类似于短效2 受体激动剂 可作为缓解用药。茚达特罗：持续24h，每日1次吸入150或300ug。 是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂沙美特罗：GINA不推荐作为缓解症状药物。班布特罗：是特步他林的前体药物。,注 SABAs主要用于缓解症状，应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量使用。剂量偏大时可出现心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期单独使用可能使 2受体低调（可逆性，停药1W可恢复）SABAs无抗炎作用，长期运用会因缓解症状而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。 LABAs具有抗炎作用，可预激活皮质激素受体，并促进皮质激素-受体复合物的核定位过程。常与ICS联合发挥协同效应。 能 2受体激动剂因增加心肌氧耗、升高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。,2、抗胆碱能药物,机制：阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力 而舒张支气管。特点： 1、其舒张支气管的作用比2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药性。 2、与2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。 3、对有吸烟史的老年患者较为适宜，但对妊娠早期妇女、青光眼或前列腺肥大者应慎用。,抗胆碱能药物, 分类, 对使用速效2激动剂有心动过速、心律失常和震颤的患者来说，异丙托溴铵是另一种可以使用的支气管舒张剂。,机制：通过多个环节的作用而产生支气管舒张 1. 扩张支气管平滑肌1）PDEcAMP2) 促进AD、NA释放间接激动受体cAMP3）阻断腺苷受体： 但茶碱的一些不良反应如刺激中枢神经、心律失常和利尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。 2. 抗炎作用：抑制炎症细胞功能,3、茶碱类药物,特点：二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳以及某些较为严重的AECOPD患者。,Case,患者，男，66岁。因”咳嗽，咳痰10+年，活动后心累气紧10年，加重伴发热20+天“入院。 初步诊断为：1.双肺肺炎 2.AECOPD 初始治疗方案：左氧氟沙星 0.5g qd ivgtt异丙托溴铵 2ml tid 雾化吸入特步他林 2ml tid 雾化吸入氨茶碱 250ml qd ivgtt,2日后，夜查房时患者出现烦躁，多语。家属诉其当日下午一直处于兴奋状态，原因不明。考虑系药物不良反应，怀疑药物：氨茶碱和左氧氟沙星处理方法：换用抗菌药物哌拉西林他唑巴坦，后继续观察 患者精神症状好转,Reason,同为肝脏P450酶系药物左氧氟沙星和茶碱为P450同工酶1A2底物左氧氟沙星可能降低茶碱的清除率，增加不良反应发生率。茶碱类药与喹诺酮药物均存在精神神经系统的不良反应,（二）糖皮质激素在COPD中的应用,机制：是最有效的抗变态反应炎症的药物。干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化和活化；减少微血管渗漏；增加细胞膜上2受体的合成等。给药途径：吸入、口服和静脉给药,COPD患者气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症,吸入给药：局部抗炎作用强，不良反应少。一般首选吸入剂型。,药物：目前我国临床上常用的吸入激素有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松3种。,局部不良反应：包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。 处理：吸药后及时用清水含漱口咽部。,COPD稳定期吸入激素（ ICS）并不能阻止FEV1的降低趋势，因此，ICS一般用于FEV150%且临床症状反复加重的COPD患者。ICS和2受体激动剂联用比单用效果好，目前已有氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗两种联合制剂,全身给药在应用支气管扩张剂的基础上，加用糖皮质激素口服或静脉治疗可以加快患者的恢复，并改善肺功能(FEV1)和低氧血症，还可能减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。,目前AECOPD糖皮质激素的最佳疗程尚没有明确，现推荐泼尼松30-40mg/d，疗程10-14 d。延长给药时间不能增加疗效，反而会使不良反应增加。 参考2014年AECOPD指南,1、沙美特罗替卡松粉吸入剂,商品名：舒利迭 药理特性：1、氟替卡松在肺部和全身的亲 脂性一样，亲脂性高，抗炎作用 强2、沙美特罗亲脂性强，是慢效、长效的2受体激动剂,规格与用法用量,目前我国批准用于COPD治疗的沙美特罗/氟替卡松剂量为50/500g。多数哮喘患者仅需要低、中等剂量的ICS联合治疗就能获得良好的临床疗效。, 哮喘 成人和12岁及12岁以上的青少年：每次1吸（50/100 ug，50/250 ug，50/500ug），每日2次 4岁及4岁以上儿童：每次1吸（50/100 ug），每日2次。, COPD每次1吸（50 ug /500 ug），每日2次。,舒利迭准纳器的正确使用,打开：用一只手握住外 壳，另一只手的大拇指 放在手柄上，向外推动 拇指直至完全打开。,