,注射用-硫辛酸在糖尿病的临床应用,-硫辛酸化学结构式,羟基（水溶性、V-C）,二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）,分子式为C8H14O2S2，相对分子质量为20633,硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶（酵素），是万能抗氧化剂；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-400倍。 硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。 是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。 促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。 硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。,-硫辛酸的重要特点,Ref: -Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸药理机制综述,高效抗氧化剂 强大的抗氧化能力 可捕捉清除各种自由基 修复受损细胞 影响基因表达 再生还原体内其他抗氧化系统 参与三羧酸循环、影响机体代谢,Ref: -Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1),捕捉清除自由基硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和过氧化亚硝基(ONOO)等自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于产生自由基的物质。其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O 2) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Morales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型a-硫辛酸（LA）,还原型a-硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基机制,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,硫辛酸清除自由基作用范围,硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)和反应性氮簇(NO、NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。,羟基自由基 （OH）,过氧化氢 （H2O2）,单线态氧 （1O2）,一氧化氮自由 基(NO),过氧化亚硝基 （OONO）,过氧化物自由基(ROO),超氧自由基 （O2）,次氯酸 (HClO),硫辛酸,二氢硫辛酸,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,硫辛酸的先天优势：小分子抗氧化剂、兼具水溶性和脂溶性。 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可有效修复。 由于硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，可以深入到细胞各个部位发挥作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。,硫辛酸药理机制修复受损细胞,例一：硫辛酸影响 c-fos 类原癌基因表达，对自由基代谢过程的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显保护作用 例二： NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。,Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). “A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.“. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). “Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.“. Adv Microb Physiol. 50: 10346.,通过影响基因表达，保护细胞遗传物质、并修复受损细胞,硫辛酸药理机制修复受损细胞,硫辛酸干预糖尿病在体模型后，降低转化生长因子（TGF-）等细胞因子的表达，防止氧化应激损伤机体蛋白质，降低机体氧化应激性蛋白的表达水平。,Ref: MONA F. MELHEM. Effects of Dietary Supplementation of -Lipoic Acid on Early Glomerular Injury in Diabetes Mellitus. J Am Soc Nephrol 12:124-133, 2001,硫辛酸药理机制修复受损细胞,与金属离子螯合Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸与金属离子螯合机制,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。 例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。 因此硫辛酸也被称作： “抗氧化剂的抗氧化剂” 又因其兼具水溶性脂溶性： “万能抗氧化剂”,Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸药理机制还原体内抗氧化系统,硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制,硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15-lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影响代谢的抗氧化剂硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。,硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,