2018/9/27,1,比阿培南基础与临床研究,孙铁英 北京医院,2018/9/27,2,内容提要,比阿培南的广谱抗菌活性 比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的杀菌作用 比阿培南的临床疗效研究,2018/9/27,3,比阿培南优异的抗菌活性,2018/9/27,4,比阿培南的化学结构,降低肾毒性中枢毒性,对-内酰胺酶稳定性高,对DHPI稳定性高,细菌外膜渗透性强，对革兰阴性菌(特别是铜绿假单胞菌）的抗菌力增强,N,COOH,S,CH3,H,H,N,O,OH,1 -甲基,N,+,N,三唑阳离子,三水物,2018/9/27,5,与PBPs的亲和力对杀菌作用及形态变化的影响,与PBP4的亲和力越大杀菌性越强，与PBP2+PBP3结合越大则杀菌性越弱。细菌的形态变化中，与PBP3的亲和力越高越容易丝化，释放的内毒素游离量越多；与PBP2亲和力越高越容易球化。体外药敏试验表明，任意的碳青霉烯类抗菌药物的杀菌能力都会因添加人新鲜血清而增强，与丝状化相比，球状化更容易受到人类血清添加的影响。,日本化学療法学会雑誌,VOL.50. NO.1:110,2018/9/27,6,作用部位与形态变化的关系（铜绿假单胞菌）,PBP2,易被吞噬细胞 吞噬,内毒素 游离量少,阻止细胞 伸长,细胞壁 表面积小,初期杀菌力强,难于被巨噬 细胞吞噬,内毒素 游离量多,组织细胞 隔合成,细胞壁 表面积大,初期杀菌力弱,作用部位,形态变化,球形,丝状化,与PBP2或与PBP3任何一方的亲和性强， 细菌的形态将发生不同的变化,PBP3,2018/9/27,9,比阿培南对铜绿假单胞菌PAO1的短时抗菌活性优于美罗培南,2018/9/27,10,BIPM、IPM、MEPM以及DRPM对铜绿假单胞菌的短时抗菌活性比较,2018/9/27,11,比阿培南和其他-内酰胺类抗生素对 铜绿假单胞菌的抗菌活性,(106 CFU/mL),(108 CFU/mL),日本化学疗法学会杂志， ，VOL.50 NO.6，329350,2018/9/27,12,比阿培南和其他-内酰胺类抗生素对 鲍曼不动杆菌的抗菌活性,(108 CFU/mL),(106 CFU/mL),日本化学疗法学会杂志， ，VOL.50 NO.6，329350,2018/9/27,13,比阿培南对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性,2018/9/27,14,比阿培南对需氧性革兰阴性菌的抗菌活性,2018/9/27,15,比阿培南对厌氧菌的抗菌活性,2018/9/27,16,比阿培南优异的抗菌活性,比阿培南铜绿假单胞菌中PBP2和4的高度亲和力，内毒素释放减少，抗菌活性更强。 比阿培南对铜绿假单胞菌的短时杀菌活性及对鲍曼不动杆菌的抗菌活性均优于美罗培南、亚胺培南、帕尼培南。,2018/9/27,17,比阿培南对耐药变异 铜绿假单胞菌的杀菌作用,2018/9/27,18,铜绿假单胞菌的问题,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 所有广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,2018/9/27,19,细菌外膜模型(Model of cell envelope),内膜,胞浆间隙,碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性,Efflux pump外排泵,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,2018/9/27,20,Antibiotic Mol wta Permeability coefficient Pz No. of (10-6 cm/s)b at 50 M experimentsC分子量 渗透系数 实验编号,亚胺培南 299 2.33 + 0.33 4 帕尼培南 339 0.81 + 0.20 3 美罗培南 384 0.85 + 0.21 3 比阿培南 350 2.03 + 0.45 3 头孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,比阿培南、美罗培南、帕尼培南、亚胺培南的渗透铜绿假单胞菌的外膜速度,渗透速度:比阿培南美罗培南帕尼培南,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,2018/9/27,21,铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药机制,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,oprM,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性 氨基酸,MexB 泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,比阿培南 亚胺培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,2018/9/27,22,碳青霉烯的耐药机制比较,与OprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药 美罗培南基本不受D2通道缺失的影响 MexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性 美罗培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物,2018/9/27,23,比阿培南对耐药变异铜绿假单胞菌的 优异杀菌作用,-：未表达； +：正常表达； +：过表达,受试菌株和比阿培南的敏感性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,2018/9/27,24,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对试验株铜绿假单胞菌PAO1抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,BIPM在0.5g/ml， IPM在1g/ml以上浓度，1小时内活菌数急剧减少。 IPM至作用后第4个小时的细菌增殖得到抑制，但之后细菌再次增殖。 MEPM、CAZ至作用后第2小时都不表现杀菌作用，MEPM在2g/ml活菌数仅微量减少，CAZ在0.25、0.5g/ml没有杀菌作用。 PAPM在2g/ml仅有微弱的增殖抑制作用,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2018/9/27,25,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对三重缺陷株铜绿假单胞菌KG5001抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,BIPM在1及2g/ml作用有强效杀菌作用，在0.5g/ml观察到较弱的杀菌作用 IPM在0.5g/ml与BIPM不同，在第4个小时以后观察到细菌再次增殖，在0.25g/ml几乎没有增殖抑制作用 PAPM在2g/ml有杀菌作用，但在1g/ml以下浓度时无杀菌作用。,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2018/9/27,26,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对MexAB-OprM 过表达株铜绿假单胞菌KG5003抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,PAPM、MEPM及CAZ的抗菌作用减弱程度极大，PAPM和CAZ的杀菌作用消失。 BIPM和IPM的减弱程度很小。BIPM即使在0.5g/ml也有杀菌作用，IPM在0.5g/ml没有杀菌作用。,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2018/9/27,27,BIPM、IPM、PAPM、MEPM 、CAZ对MexXY-OprM过表达株铜绿假单胞菌KG5005抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,各药物的效果与对三重缺陷株KG5001的效果大致相同,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2018/9/27,28,BIPM、IPM、PAPM、MEPM、CAZ对MexCD-OprJ 过表达株铜绿假单胞菌KG5007抗菌活性,孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h） 孵育时间（h）,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,令人惊奇的是，此时BIPM的MIC比对三重缺陷株KG5001的要小得多（0.063g/ml) BIPM在0.063g/ml的浓度下有显著的杀菌作用。IPM在0.25g/ml有抑菌作用. MEPM在0.125、0.25g/ml有抑菌作用 PAPM、CAZ在研究的浓度范围内没有明显的增殖抑制作用,BIPM IPM PAPM MEPM CAZ,2018/9/27,29,外排泵系统过表达体系 对比阿培南抗铜绿假单胞菌活性的影响,* 增加抗菌活性,JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 55-1(2002)4:67-75,