1,工艺用水的制备 及验证,2,前言,在水的处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物和化学质量）控制是关注焦点 与其他产品的组分不同，水通常从水系统环路的使用点直接取用，不像其他物料要经过质量检验和质量评价程序 因此，在水系统的各个环节，都应采取措施，以使水的质量符合设定标准,3,无菌医疗器械资源管理,制水设备应当满足水质要求并通过验证，其制备、储存、输送应能防止微生物的污染和滋生，并不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维护。应当配备水质监控的仪器与设备，并定期记录监控结果。 建立基本规程和记录工艺用水 应制定工艺用水的规程，验证并规定工艺用水的质量标准、检验周期和保存期限。应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。,4,无菌医疗器械资源管理,制水过程是一个“特殊过程” 过程的确认应通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水 清洗,5,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）,第二十一条 生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。 第二十二条 生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。,6,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）,是否确定了整个生产和辅助过程中所用工艺用水的种类和用量 工艺用水的输送或传递是否能防止污染。若产品的加工过程需要工艺用水时，是否配备了工艺用水的制备设备，并且当用量较大时通过管道输送到洁净区的用水点。是否按规定对工艺用水进行检测,7,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）,对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，是否使用符合药典要求的注射用水；若用于末道清洗是否使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否使用符合药典要求的纯化水,8,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）,是否有工艺用水管理规定和记录 工艺用水的储罐和输送管道是否是用不锈钢或其他无毒材料制成，工艺用水的储罐和输送管道是否定期清洗、消毒并进行记录,9,依据,美国药典 欧洲药典 PIC/S GMP 21 CFR 210,211 WHO GMPwater技术报告Series92939th Report Annex 3 FDA Guide to inspections of high purity water systems EMEA FDA Audits 483s相关警告信,10,工艺用水的划分,饮用水（Potable-Water)工艺用水的“原水” 可以是自来水或深井水 符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准 “原水”不能直接用于医疗器械的精洗生活饮用水水质常规指标及限值.doc 纯化水（Purified Water) 为“原水”经蒸馏、离子交换、反渗透等或其他适宜的方法制得的符合中国药典规定的水,11,工艺用水的划分,注射用水(Water for Injection) 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素的试验要求。注射用水必须在有效防止内毒素产生的条件下制取、储存及分装。 灭菌注射用水(Sterile Water for Injection) 为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,12,工艺用水的划分,工艺用水的应用精洗、配制和溶解针剂等 关于去离子水和蒸馏水根据水的制备方法来划分。中国药典不采用此种分类方法，而是采用名称与水的制造过程脱钩，用化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类 注意： 由于各种制备方法存在不同污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。,13,水中的污染物,可溶性无机物 可溶性有机物 胶质 颗粒 微生物 热源 气体等 根据污染物的不同采取不同的纯化手段,14,工艺用水系统微生物污染的主要原因,进料水（革兰氏阳性菌） 使用了没有过滤器保护的排气口 使用了质量可信度不高的空气过滤器 被污染的出口处发生了水的倒流 排气口堵塞等 水的分配系统有内源性污染 革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地。主要采用阻止微生物进入和抑制繁殖的方法对系统进行清洗消毒。,15,去除热原,去除热原是工艺用水系统设计建造的重要目标之一。自水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。 纯化水也有控制细菌内毒素的要求（USP32和中国2010），欧洲药典2000增补版中，已作出了“细菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定，这意味着对制药用水细菌内毒素的控制将会更加严格。 注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准完全一致。,16,对化学和微生物限度的控制,工艺用水的制备、储存与分配 工艺用水系统的化学指标控制 工艺用水系统的微生物控制 工艺用水系统的制水流程 工艺用水系统的材料与安装 工艺用水系统的验证,17,水系统需要关注的,水的质量 压力系统正压 温度 流速 采样点 自控,18,水系统总体设计,企业所在地的饮用水在不同季节的理化和微生物指标进行调查研究，以明确胶质、硬度、二氧化碳和含氯量水平等 还应考虑： 制水系统要求.doc 总体设计.doc,19,纯化水系统配置原则,制备设施防止微生物的滋生和污染 储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类 储水罐的通气口 储水管道及其配置原则 任何不流动的支管死水 储水管道的管内流动速度应大于2m/s 保温循环水温.JPG（不是必须，注射用水必须）,20,纯化水系统配置原则,使用点和取样点的设置 静止存水24h不能用完必须放空 WFI回路的用户点不设过滤器Deadleg.wmv，原因一是容易微生物集聚；二是影响流速同样有微生物孳生风险 换热器两边压差检测 现场检测仪器设备,21,纯化水制备,22,注射用水系统配置原则,除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统 储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求 储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 一般采用多效蒸馏的方法 具备产生纯蒸汽的设备 注射用水的储存应80度保温、75度以上保温循环或4度以下存放 总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口 储罐和管路要规定清洗、灭菌周期,23,小型制水设备,24,水处理系统的规模,取决于“原水”水质、生产用水量及工艺对水质的要求 “原水”水质和工艺对水质的要求决定了制水流程的繁简，而用水量只决定了设备的大小 系统设计应简单、可靠、拆装简便；应尽量采用标准化、通用化和系统化的零部件,25,工艺管路的安装,工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点（不宜由地面穿出），以避免工艺用水在管道中的滞留； 循环回路不宜安装过低，进水管路安装也不宜过低，可能造成双向污染的风险； 支管路的零死水段 隔膜阀的原理及选用 管路内表面质量的重要性表面抛光,26,工艺管路的安装,管路设计无多余支管、管件、阀门和盲管。 管路设计尽量遵从给水管路宜竖向布置，在靠近用水设备附近横向引入的原则 尽量不在设备上方布置横向管路，防止水在横管上静止滞留 从竖管上引入支管长度要短，一般不超过支管直径的6倍 管路弯曲半径尽量大，若小容易积水 管路中的阀门采用不易积水的旋塞、球阀、隔膜阀、卫生蝶阀和卫生截止阀等 管路连接最大程度避免丝扣连接，采用不易积水的对接法兰或活套法兰,27,管路的坡度,管路分配设计中应考虑适当的坡度，有利于管路内能排净水 一般排水管的坡度为1或1cm/m 若有积水，必须设置积水排泄点和阀门，排水点应尽量少 美国药典对纯化水和注射用水系统的管路处于“湍流状态”下流动，而不是“滞流” “湍流”的状态越明显，各点速度趋向平均的程度越高。当处于十分稳定的湍流状态时，其平均速度为管中心最大速度的8090,28,重要的辅助设施,洁净蒸汽对工艺用水系统周期灭菌 压缩空气对系统实施过压或冷却，也可用于阴阳离子混床中再生后的树脂的重新混和 氮气使纯化水储罐保持正压 检测仪器现场测试电导率和氯离子、硫酸根离子等 压力表用于检测系统阻力,29,制水流程,原水饮用水 水的软化钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、树脂的更换和树脂床的消毒等 活性炭去除水中的自由氯和有机物 反冲洗周期 连续循环 活性炭的更换 过滤 去除大颗粒的预过滤 微率 超滤,30,制水流程,离子交换去除溶解的离子杂质 注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物控制；PH的调节和测量等等 反渗透能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热源去除 注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PH的影响；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等 超滤与反渗透相似，PH适应性较好 蒸馏灭菌和除热源性能稳定，重现性强 紫外线 加热控制制成的水的微生物指标,31,纯化水制水流程,推荐新工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器第一级反渗透PH调节中间水箱第二级反渗透纯化水箱纯水泵紫外线灭菌器微孔过滤器用水点 传统工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器第一级反渗透中间水箱中间水泵离子交换器纯化水箱纯水泵紫外线灭菌器微孔过滤器用水点,32,注射用水制水流程,纯化水多效蒸馏注射用水储罐紫外线灭菌器微孔过滤器（超滤）用水点,33,典型制水设备,原水储罐 设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯等 原水泵 可采用离心泵。设置高过热保护器、压力控制器，最好设有自动报警系统 药箱、计量泵 假如原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药，或根据原水水质加入适量的絮凝剂，使原水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物凝聚为较大的颗粒，以便经后面的砂滤去除,34,典型制水设备,机械过滤器 所用的滤料多采用大颗粒石英砂，把原水中的絮状杂质去除，通过机械过滤器处理后，出水的浊度降低。机械过滤器罐体可采用玻璃内衬PE胆的非金属罐体，或不锈钢内衬橡胶罐体 活性炭过滤器 因反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI5外，还要求余氯0.1mg/L，为此配置了活性炭过滤器。活性炭过滤器主要有二个功能： 吸附水中的有机物。吸附率为60左右； 吸附水中的残余氯离子（粒径12nm，机械过滤器无法去除）,35,典型制水设备,软水器 利用钠型离子树脂中可交换的Na将水中的Ca2和Mg2置换出来，使原水变成软化水，可以有效防止反渗透膜表面结垢，提高反渗透膜的工作寿命和处理效果精密过滤 通常由熔喷成型的孔径为5m的聚丙烯（PP）膜组成，作用是防止上一道过滤工序可能的泄漏，是反渗透膜前的最后一道处理工艺,36,反渗透,37,反渗透工作原理,反渗透技术是当今最先进和最节能有效的膜分离技术。 其原理是在高于溶液渗透压的作用下，依据其它物质不能透过半透膜而将这些物质和水分离开来，这种特制的半透膜称为反渗透膜 由于反渗透膜的膜孔径非常小，因此能够有效地去除水中地溶解盐类、胶体、微生物、有机物等，去除率高达9798,38,典型制水设备,反渗透主机 主要部分为反渗透膜组件 反渗透的出水偏酸性 残余的反渗透基准水温为25左右，水的利用率75左右 控制系统可采用微电脑PLC控制，实现反渗透膜组件的顺洗、制水、水箱水位控制、药洗、高压泵的高低压保护、过热保护等工艺过程的全自动控制，并带有电导率的随机显示,39,典型制水设备,纯化水箱 材质可采用S304不锈钢 纯水泵 中间增压泵，设置过热保护器、压力控制器、水量监控器、并能自动报警 酸碱再生箱与水力喷射泵 为确保混床中阴阳离子树脂的再生需要而配置，采用耐腐蚀的非金属材料,