四、多基因遗传病,一些遗传性状或遗传病不是受一对基因控制的，而是由多对基因控制，这种遗传方式称为多基因遗传，(polygenic inheritance)或多因子遗传(multifactorial inheritance)。由这种遗传方式遗传的疾病称多基因遗传病。,微效基因(minor gene) 加性效应(additive effect),（一）数量性状的遗传,单基因遗传中所涉及的遗传性状都是由一对基因所控制，相对性状之间有明显的差别，在群体中的变异分布是不连续的，可将变异的个体明显地区分为23组，没有中间类型，这类性状称为质量性状。,质量性状(qualitative character),质量性状的变异分布图图1：完全显性 图2：不完全显性,数量性状(quantitative character),多基因遗传性状与单基因遗传性状有所不同。在多基因遗传的性状中，一个群体的变异分布是连续的，只有一个峰，呈正态分布，即大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少，不同个体之间的差异只有数量上的差异而没有质的差别。,例如，人的身高就是属于多基因遗传的数量性状，在一个随机取样的群体中是由矮到高逐渐过渡的 ，将其绘成曲线图，呈正态分布。,（二）多基因假说,瑞典遗传学家发现了多基因遗传现象，并提出了多因子（多基因）假说，要点如下： 数量性状的遗传基础是两对或两对以上的等位基因； 这些基因都是共显性的，符合孟德尔遗传方式；,每对基因对表型的作用较小，所以称微效基因，但它们有累加效应。 数量性状受多基因遗传基础和环境因素的共同影响。,多基因表型：肤色,多基因表型：身高,多基因表型：体重,（三）多基因遗传病,一些常见的先天畸形和疾病，其发病率一般都超过1/1000，这些疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病由多对基因决定的，故称为多基因病。 如高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘、唇裂,由于除遗传因素外，环境因素在这类疾病中往往起着重要作用，故又称多因子遗传病(multifactorial inheritance disease)或复杂疾病(complex disease)。,在多基因遗传病中，由多基因遗传基础决定某种多基因病发病风险的高低，称为易感性(susceptibility)。 由遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性(liability)。,1.易患性与发病阈值,人类易患性的变异和多基因性状一样呈正态分布。当一个个体的易患性高达一定限度即阈值(threshold)时，个体就患病。 在一定的环境条件下，阈值代表造成发病所需要的最低限度的该病致病基因数量。,人类易患性的变异和多基因性状一样呈正态分布，一个群体中的大部分个体的易患性都接近于平均值，易患性很高和很低的个体都很少。,在一定条件下，阈值标志着患病所需的、最低的易患性基因的数量。虽然就一个个体来说，易患性高低无法测量，只能依其婚后所生子女患病情况作出粗略估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率（即超过阈值部分）作出估计。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布。,它具有正态分布的特征： 以平均值（）为0，在1个标准差（）范围内的面积占曲线内总面积的68.28%，以外的面积占31.72%，左右两侧各占16%； 在2个标准差以内面积占总面积的96.46%，此范围以外的面积占4.54%，两边各占2.3%； 在3个标准差内面积占总面积的99.74%, 以外面积占0.26%，两边各占0.13%。,34.14%,16%,2.3%,0.13%,95.46%,99.74%,8070605040302010,变 员 数,平均值,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，该群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高； 反之，当群体易患性阈值与平均值距离越远，则该群体易患性平均值越低，阈值越高，则群体发病率越低。从群体发病率的高低计算出阈值与易患性平均值之间的距离。,平均值,2. 遗传度（率）（heritability ）,（1）遗传度的定义： 多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小程度称为遗传度或遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。,一种多基因遗传病完全由遗传基础决定（遗传度=100%） 遗传度为70%80%时，表明遗传基础在决定易患性上起主要作用，而环境因素的作用较小 遗传度为30%40%时，表明环境因素在决定易患性上起重要作用，而遗传基础的作用是次要的,适用于一般群体的b值适合于有匹配对照的群体的b值,（2） 遗传度的计算,计算公式为：,h2=b/r,h2为遗传率，b为亲属对患者的回归系数,Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数； Xr为患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数； a为一般群体易患性平均值与患者易患性平均值之间的标准差数。,r为亲缘系数，一级亲属为1/2，二级亲属为 1/4，三级亲属为1/8。,3 . 多基因遗传病的特点,发病有家族聚集倾向,患者亲属的发病率高于群体的发病率但绘成系谱后，不符合任何一种单基因遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2 (AD)或1/4 (AR)。,同一级亲属的发病风险相同如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同,随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低,近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如常染色体隐性遗传病那样显著,发病率有种族或民族差异，这表明不同种族或民族的基因库是不同的,先天性巨结肠,唇裂,脊柱裂,无脑儿,几种多基因遗传病,4 . 多基因遗传病复发风险估计,1）当群体发病率在0.1%1%、遗传度在 70% 80%时，患者一级亲属的发病风险（f）等于一般群体发病率（ P ）的平方根。f = P （发病率或遗传度过高或过低不适用此公式）例如唇裂在我国人群中的发病率约为0.17%，遗传率为76%，代入公式f= P =0.0017 =0.04或4%。,3）一个家庭中患者数越多，患者亲属的发病风险越高。（多基因的累加效应）例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%；若生育两个患者，再次生育的再发风险将增加2-3倍，即近于10%。,4）患者病情越重，其亲属的发病风险越高。,2）患者亲属的发病率高于群体发病率。随着患者亲属级别的降低，发病风险迅速降低。,5）当发病率有性别差异时，发病率低的性别的亲属发病风险高。,例如：先天性幽门狭窄，男性发病率0.5% , 女性0.1% 男性患者，儿子发病风险为5.5%， 女儿风险为2.4%； 女性患者，儿子发病风险为19.4%，女儿风险为7.3%。,多基因遗传中，当发病率有性别差异时，发病率低的性别，其阈值高，患者后代发病风险也相对增高。,